質(zhì)量風(fēng)險管理（Quality Risk Management, QRM）是一種事先的、有組織的活動(dòng)，要求企業(yè)基于各種歷史數據、理論分析及風(fēng)險涉眾，對所有風(fēng)險相關(guān)過(guò)程進(jìn)行分析和評估，識別潛在風(fēng)險；進(jìn)行風(fēng)險分級，通過(guò)風(fēng)險評估的結果來(lái)決定所需采用的控制方法，從而達到質(zhì)量風(fēng)險管理的目的。
質(zhì)量風(fēng)險管理已成為藥品生產(chǎn)企業(yè)良好運營(yíng)及發(fā)展的重要工具，在制藥配液系統中起著(zhù)非常關(guān)鍵的作用。開(kāi)展質(zhì)量風(fēng)險管理工作的主要益處包括以下方面：
• 認識風(fēng)險及其對目標的潛在影響；
• 為決策者提供信息；
• 明確造成風(fēng)險的主要因素，揭示系統和組織的薄弱環(huán)節；
• 明確需要優(yōu)先處理的風(fēng)險事件；
• 進(jìn)行事故預防；
• 選擇風(fēng)險應對策略；
• 滿(mǎn)足法規監管要求。
質(zhì)量風(fēng)險管理是制藥質(zhì)量體系（Pharmaceutical Quality System, PQS）中兩個(gè)"助推器"之一，也是制藥配液技術(shù)應用過(guò)程中的關(guān)鍵內容。應采用合適的風(fēng)險管理工具和方法來(lái)識別、確定和控制制藥配液系統整個(gè)生命周期各活動(dòng)的風(fēng)險，包括系統的設計、建造、安裝、確認及運行等。
一、風(fēng)險管理工具
沒(méi)有統一的一個(gè)或一套工具適用于各種質(zhì)量風(fēng)險管理過(guò)程。ICH Q9《質(zhì)量風(fēng)險管理》推薦的風(fēng)險管理工具中最常使用的是失效模式影響分析（Failure mode and effects analysis，FMEA）。其將確定某個(gè)產(chǎn)品或工藝的潛在故障模式，評定這些故障模式所帶來(lái)的風(fēng)險，根據影響的重要程度予以分類(lèi)并且制定和實(shí)施各種改進(jìn)和補償措施，從而提高產(chǎn)品或工藝的質(zhì)量或者可靠性。
FMEA可能應用的領(lǐng)域包括優(yōu)先考慮的風(fēng)險、監控風(fēng)險控制活動(dòng)的效力、設備和設施、為了識別高風(fēng)險步驟和關(guān)鍵參數分析一個(gè)生產(chǎn)工藝。FMEA實(shí)施過(guò)程包括成立評估小組、將大的復雜的工藝分解成易處理的步驟、識別已知和潛在的失效模式、生成已知問(wèn)題和集體討論的其他潛在問(wèn)題的列表。
風(fēng)險評價(jià)判定標準可采用以下兩種方法：定性法（如高、中、低）與打分法（如3、2、1）。表1為常見(jiàn)的風(fēng)險評價(jià)判定標準
表1 風(fēng)險評估的判定方法
其中，嚴重性：指某個(gè)危害的大小或存在某種危害時(shí)所致后果的嚴重程度。
風(fēng)險= 嚴重性 * 概率
風(fēng)險≠ 概率 * 嚴重性 * 可檢測性
風(fēng)險評估過(guò)程中，如果需要進(jìn)行"風(fēng)險因子優(yōu)先水平（Risk Priority Number，RPN）"計算的時(shí)候才會(huì )有
RPN= 概率 *嚴重性 * 可檢測性
P S D
風(fēng)險管理就是要實(shí)現下面圖2所要表達的立體結構，而風(fēng)險管理和風(fēng)險評估首先需要考慮的是"法規符合性"，即：法規（規范或指南）不符合是風(fēng)險（嚴重性）。
圖2 法規符合性風(fēng)險評估
需要特別指出的是，還有一些簡(jiǎn)易的質(zhì)量風(fēng)險管理工具來(lái)支持風(fēng)險的識別，例如流程圖、檢查表、工序圖、因果圖（石川圖/魚(yú)骨圖）、風(fēng)險排序和篩選、統計學(xué)工具與頭腦風(fēng)暴法。一般情況下，上述簡(jiǎn)易的質(zhì)量風(fēng)險管理工具會(huì )和其它質(zhì)量風(fēng)險管理工具結合應用，來(lái)完成一項質(zhì)量風(fēng)險管理流程。
二、配液工藝風(fēng)險管理
以不銹鋼配液系統為例，該系統的部件關(guān)鍵性評估矩陣示例如表1所示。
表1 不銹鋼配液系統部件關(guān)鍵性評估矩陣
不銹鋼配液系統風(fēng)險管理要點(diǎn)如表2所示。
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不銹鋼配液系統 |
風(fēng)險項目 |
風(fēng)險控制措施 |
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不銹鋼配液罐
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材質(zhì)不符合要求，導致罐體生銹 |
在URS中對材質(zhì)進(jìn)行要求 在設計階段響應URS對材質(zhì)的要求 IQ中對材質(zhì)進(jìn)行檢查 |
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焊接不符合要求，導致焊接部位不平滑、有死角 |
在URS中對焊接進(jìn)行要求 在設計階段響應URS對焊接的要求 IQ中對焊接文件進(jìn)行檢查 OQ進(jìn)行保壓測試 |
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表面粗糙度不符合要求，導致半成品滯留 |
在URS中對表面粗糙度進(jìn)行要求 在設計階段響應URS對表面粗糙度的要求 IQ中對表面粗糙度進(jìn)行檢查 |
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噴淋球 |
，噴淋裝置布置不合理，導致罐內有清洗死角 噴淋球故障 |
在URS中對噴淋球的清洗方式進(jìn)行要求 在設計階段響應URS對噴淋球的清洗方式的要求 FAT/SAT/OQ中確認噴淋效果 |
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管路 |
管路布局安裝不合理，有死角 |
在URS中對管路布局進(jìn)行要求 在設計階段響應URS對管路布局安裝的要求 IQ中對P&ID進(jìn)行檢查確認，檢查管路的坡度是否符合要求 |
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呼吸器 |
濾芯破損，導致不能無(wú)菌過(guò)濾 |
OQ中確認濾芯完整性效果 |
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溫度傳感器 |
儀表指示失靈以及變送器損壞 |
在URS中對溫度傳感器范圍、精度、校準標準等進(jìn)行要求 在設計階段響應URS對溫度傳感器范圍、精度、校準標準等要求 在IQ中檢查校準證書(shū)；制定儀表檢查校準SOP，對儀表以及變送器進(jìn)行定期檢查，校準 |
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取樣閥 |
閥門(mén)泄漏 |
在URS中對取樣閥進(jìn)行要求 在設計階段響應URS對取樣閥要求 IQ中檢查安裝狀態(tài) 制定維護SOP，定期檢查 |
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攪拌功能 |
攪拌能力不足 |
在URS中對攪拌能力進(jìn)行要求 在設計階段響應URS對攪拌能力的要求 |
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除菌過(guò)濾器 |
濾器材質(zhì)不符合要求 |
除菌過(guò)濾工序開(kāi)發(fā)階段對除菌過(guò)濾器材質(zhì)進(jìn)行考慮 在URS中對除菌過(guò)濾器材質(zhì)進(jìn)行要求 在設計階段響應URS對除菌過(guò)濾器材質(zhì)的要求 IQ中檢查產(chǎn)品和濾膜的化學(xué)兼容性證明 |
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過(guò)濾器型號不符合要求 |
在URS中對除菌過(guò)濾器型號進(jìn)行要求 在設計階段響應URS對除菌過(guò)濾器的要求 IQ時(shí)檢查過(guò)濾器型號 |
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過(guò)濾器堵塞、泄漏 |
供應商提供過(guò)濾器完整性報告 IQ中檢查過(guò)濾器完整性報告 OQ中檢查過(guò)濾器完整性 |
表2 不銹鋼配液系統風(fēng)險管理要點(diǎn)
專(zhuān)家簡(jiǎn)介：張功臣，制藥行業(yè)專(zhuān)家，主要從事制藥用水系統、無(wú)菌與生物工藝系統的研究與實(shí)踐。全國大學(xué)生制藥工程設計競賽委員會(huì )專(zhuān)家，國際制藥工程協(xié)會(huì )（ISPE）水與蒸汽系統課題培訓專(zhuān)家，國家藥品監督管理局檢查員培訓專(zhuān)家，中國藥典通則0261制藥用水課題組專(zhuān)家，國家標準《GB50913-2013 醫藥工藝用水系統設計規范》編委。
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