今年4月份禮來(lái)宣布其IL-17單抗Taltz（ixekizumab）治療放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節炎（nr-axSpA）即強直性脊柱炎（AS）的三期臨床試驗COAST-X大獲成功，并計劃據在今年提交Taltz治療nr-axSpA的監管申請文件。近日，Taltz再次傳來(lái)喜訊：治療r-axSpA的擴大適應癥申請獲得FDA批準。如果Taltz可以順利獲批用于治療nr-axSpA，那么Taltz有望覆蓋axSpA的整個(gè)疾病譜，進(jìn)一步增強其市場(chǎng)競爭力。
中軸型脊柱關(guān)節炎（axSpA）是一種慢性炎癥性疾病，主要影響骶髂關(guān)節和中軸骨，分為由骶髂關(guān)節的放射學(xué)結構損傷定義的患者亞組（放射學(xué)axSpA或強直性脊柱炎[AS]）和無(wú)明顯結構損傷的患者亞組（nr-axSpA）。估計全球450萬(wàn)成人受到影響。
Taltz是一種單克隆抗體，可以選擇性地與白介素-17A（IL-17A）結合，抑制IL-17A與IL-17受體的結合，從而抑制促炎細胞因子和趨化因子的釋放，進(jìn)而緩解炎癥性疾病的癥狀（IL-17A是一種天然存在的細胞因子，參與正常的炎癥和免疫反應）。Taltz于2016年3月在美國首次獲批，是繼諾華Cosentyx（secukinumab）之后美國上市的第2款I(lǐng)L-17A單抗藥物。目前，Taltz已經(jīng)獲批用于治療活動(dòng)性銀屑病關(guān)節炎（PsA）成人患者和適合進(jìn)行系統療法或光療的中度至重度斑塊狀銀屑病成人患者。
此次獲批用于治療AS主要基于基于2項名為COAST-V和COAST-W的3期臨床試驗，這兩項臨床試驗分別旨在未接受過(guò)緩解病情抗風(fēng)濕生物藥（bDMARD）的AS患者中，以及對標準療法腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）不起反應或不耐受的AS患者中，評估ixekizumab的有效性和安全性。COAST試驗的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)分別為，在16周時(shí)，達到達到脊柱關(guān)節炎國際協(xié)會(huì )評定40（ASAS40）的患者比例，以及ASAS20的患者比例,具體試驗結果見(jiàn)下表：
已獲批的IL-17單抗藥物
截止目前，已經(jīng)有三款I(lǐng)L-17單抗藥物獲批，分別是諾華的Cosentyx（secukinumab），禮來(lái)的Taltz（ixekizumab）和安進(jìn)/阿斯利康的Siliq（Brodalumab）（詳見(jiàn)下表）。
Cosentyx是一款全人源化的單克隆抗體，最早于2014年12月26日獲日本PMDA批準，隨后于2015年1月15日獲歐洲EMA批準，同年1月21日獲美國FDA批準，2016年1月和2018年2月分別擴增了適應癥：治療成人強直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節炎以及中度至重度頭皮銀屑病。2017年全球銷(xiāo)售額高達21億美元，2018年達28億美元，IMS預測其銷(xiāo)售峰值達到40億美元。
Taltz是全球第二款I(lǐng)L-17A單抗抑制劑，于2016年3月22日獲FDA批準，同年4月25日獲得EMA批準，7月4日獲日本PMDA批準，在此之前獲批適應癥有斑塊狀銀屑病、銀屑病性關(guān)節炎。2017年Taltz全球銷(xiāo)售額為5.59億美元，當前業(yè)界對Taltz的商業(yè)前景十分看好，醫藥市場(chǎng)調研機構Evaluate預測其2024年的銷(xiāo)售額將達到27.07億美元。
Brodalumab不同于市面上的其他IL-17信號通路抑制劑（如諾華Cosentyx和禮來(lái)Taltz，均靶向結合IL-17A），是首個(gè)也是唯一一個(gè)選擇性靶向IL-17受體A（IL-17RA）的全人源化單克隆抗體。通過(guò)結合IL-17RA，brodalumab能夠有效阻斷多種促炎性IL-17細胞因子的生物學(xué)活性，抑制炎癥信號通路。該藥最初由安進(jìn)研發(fā)，后安進(jìn)因為臨床數據顯示Brodalumab與患者自殺傾向相關(guān)等原因，放棄了Brodalumab。
之后阿斯利康(AstraZeneca)和日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì )社(Kyowa Hakko Kirin)獲得了該藥的研發(fā)授權，2015年阿斯利康將此藥授權于Valeant公司，2016年又授權給利奧制藥。最終日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì )社負責該藥日本地區的銷(xiāo)售， Valeant負責在美國市場(chǎng)的銷(xiāo)售，利奧制藥負責在歐洲市場(chǎng)銷(xiāo)售。Brodalumab于2016年7月04日獲得日本PMDA批準上市，商品名為L(cháng)umicef®，2017年2月15日獲美國FDA批準，商品名為Siliq，2017年7月17日獲EMA批準，商品名為Kyntheum。
截止目前，Cosentyx和Taltz獲批的適應癥、獲批范圍相差不大，但Cosenty已率先在國內獲批，用于治療符合系統治療獲光療指征的中度至重度斑塊狀銀屑病成人患者，而brodalumab獲批的適應癥最少。給藥方式上，Cosentyx和brodalumab均是皮下注射，而Taltz是靜脈注射。用量劑量上，Cosentyx臨床推薦劑量是300 mg，在0，1，2，3，和4周各給藥一次，此后每四周一次。Taltz推薦劑量為第0周160mg (分兩次注射，每次80mg)，第2、4、6、8、10和12周各80mg，此后每周80mg，四周一次。Brodalumab的推薦劑量為每周一次，每次210mg，首次于第0、1、2周給藥，此后每?jì)芍芤淮巍?/p>
從當前的銷(xiāo)售額來(lái)看，Cosentyx在當前獲批的IL-17單抗中，占有明顯的優(yōu)勢，然而隨著(zhù)對各自研究的深入，未來(lái)誰(shuí)將統領(lǐng)IL-17單抗市場(chǎng)還不好說(shuō)。并且還有多家IL-17單抗已經(jīng)處于臨床研究階段，如艾伯維的ABT122、康方生物的AK101、恒瑞的SHR-1314等，尤其是恒瑞的SHR-1314，被業(yè)內人士評為"恒瑞潛力十大在研藥物"之一。因此IL-17單抗領(lǐng)域如何發(fā)展，還需大家拭目以待。
參考資料：
[1] AstraZeneca agrees to buy US FDA Priority Review Voucher from Sobi. Retrieved Aug. 26, 2019
[2] 速遞 | 禮來(lái)IL-17A拮抗劑3期結果積極，今年將遞交監管申請. Retrieved Aug. 26, 2019
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