2月22日，北京浦潤奧生物科技有限責任公司自主研發(fā)的c-MET酪氨酸激酶抑制劑伯瑞替尼被CDE擬納入突破性治療品種，治療c-MET外顯子14突變的非小細胞肺癌。
據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數據，2020年全球肺癌新發(fā)病例約220萬(wàn)例，發(fā)病率全球排名第二；2020年全球肺癌死亡病例180萬(wàn)例，死亡率排名 第一。肺癌主要分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中NSCLC約占85%。
MET，即間質(zhì)上皮轉化因子，是繼EGFR、ALK、HER2、ROS1等靶點(diǎn)之后發(fā)現的又一NSCLC靶點(diǎn)，約2%～3%的NSCLC患者存在MET外顯子14跳躍突變。其編碼的蛋白c-MET是可以與肝細胞生長(cháng)因子（HGF）結合的一種受體酪氨酸激酶。c-MET通路正常表達時(shí)促進(jìn)組織的分化與修復，調節異常時(shí)促進(jìn)腫瘤細胞的增殖與轉移。MET通路異常激活可通過(guò)非HGF依賴(lài)性機制發(fā)生，如MET 14 號外顯子跳躍突變、MET擴增、重排和MET蛋白過(guò)表達。研究發(fā)現：MET通路異常激活在腦癌、乳腺癌、結直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌和軟組織癌等多種實(shí)體瘤中發(fā)生。
目前，全球已經(jīng)批準兩款MET抑制劑，即默克的特泊替尼（Tepmetko，Tepotinib）和諾華的卡馬替尼（Tabrecta，Capmatinib），其中特泊替尼是默克內部開(kāi)發(fā)的一種口服MET激酶抑制劑，可強效、高度選擇性抑制由MET（基因）改變--包括METex14跳躍改變、MET擴增、MET蛋白過(guò)度表達--引起的致癌信號，已于2020年3月在日本被批準用于治療攜帶MET基因第14號外顯子跳躍改變的不可切除性、晚期或復發(fā)性NSCLC患者?？R替尼是諾華于2009年從Incyte公司引進(jìn)的一款MET抑制劑，于2020年5月被FDA批準用于治療MET 14外顯子跳躍突變的轉移性NSCLC成人患者，包括一線(xiàn)治療（初治）患者和先前接受過(guò)治療（經(jīng)治）的患者。
此外，和黃醫藥自主開(kāi)發(fā)的小分子c-MET抑制劑沃利替尼（savolitinib）治療MET14號外顯子跳躍突變的NSCLC的新藥上市申請已于去年6月被CDE受理，且被納入優(yōu)先審評程序（相關(guān)受理號為CXHS2000012/13）。強生針對EGFR耐藥突變、MET突變和擴增的雙特異性抗體Amivantamab（JNJ-61186372，JNJ-6372）也已先后在美國和歐盟遞交上市申請，適應癥為：接受含鉑化療失敗后病情進(jìn)展、EGFR基因第20號外顯子有插入突變的轉移性NSCLC患者。而且，Amivantamab在國內被CDE納入突破性治療品種，用于治療含鉑雙藥化療期間或之后進(jìn)展，或對含鉑化療不耐受的攜帶表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）20號外顯子插入突變的轉移性或手術(shù)不可切除的NSCLC患者。
伯瑞替尼（PLB-1001，CBT-101）是我國第一個(gè)從大數據模擬、靶點(diǎn)驗證到高通量篩選的精準治療藥物，其臨床試驗曾獲得國家"十三五"重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項資助。該藥是一款具有全新結構和高選擇性的MET抑制劑，最初由Crown Bioscience研發(fā)，后由其剝離出的公司CBT pharmaceuticals與北京浦潤奧生物科技（恒康集團子公司）合作研發(fā)（其中北京浦潤奧生物科技負責在中國的開(kāi)發(fā)，CBT負責除中國外的其他地區的開(kāi)發(fā)）。
去年，伯瑞替尼治療c-Met 異常的晚期NSCLC的I期臨床試驗結果亮相AACR年會(huì )。該研究在37例經(jīng)治但未接受c-Met抑制劑或HGF靶向治療的局部晚期或轉移性晚期NSCLC患者展開(kāi)，結果顯示：在所有36例可評估療效的患者中，伯瑞替尼的ORR為30.6%(11/36) ， DCR為94.4% (34/36)。亞組分析中，在攜帶c-MET過(guò)表達、擴增或Ex14跳讀變異的患者中，ORR分別為30.6%, 41.2%和66.7%；在攜帶c-MET過(guò)表達且伴隨基因擴增的6例患者中的ORR為50%；在攜帶c-MET基因Ex14跳躍突變且伴隨基因擴增的4例患者中，ORR達100%。
此次，伯瑞替尼被CDE擬納入突破性治療品種，這意味著(zhù)距離其在國內的審批上市更進(jìn)一步。此外，該藥還擬被開(kāi)發(fā)用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎細胞癌（RCC）和肝細胞瘤（HCC）。
在國內，除了伯瑞替尼，我國還有多款在研自主開(kāi)發(fā)或引進(jìn)的c-MET抑制劑，如和黃醫藥的沃利替尼、海和生物的谷美替尼、豪森藥業(yè)的HS-10241、恒瑞醫藥針對c-MET靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物SHR-A1403、復宏漢針對c-MET靶點(diǎn)的單克隆抗體HLX55以及貝達藥業(yè)引進(jìn)的針對EGFR/c-MET雙抗MCLA-129等，其沃利替尼已經(jīng)遞交上市申請，預計有望成為國內首 款獲批的c-MET抑制劑。
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