11月9日，據CDE官網(wǎng)，禮來(lái)RET抑制劑「selpercatinib膠囊」的上市申請獲受理。
此前該藥已被CDE納入優(yōu)先審批程序，擬定適應癥為：（1）轉染重排（RET）基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）；（2）RET突變的需要系統性治療的晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和12歲及以上兒童患者，以及RET基因融合陽(yáng)性的需要系統性治療和**碘治療（如適用）難治的晚期或轉移性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者。
selpercatinib（LOXO-292）是一款口服、強效、高選擇性轉染期間重排（RET）激酶抑制劑，旨在抑制天然的RET信號轉導以及預期的獲得性耐藥機制。該藥由Loxo Oncology公司開(kāi)發(fā)，2018年先后被FDA授予治療三類(lèi)患者的突破性藥物資格：（1）接受含鉑化療以及一種PD-1或PD-L1腫瘤免疫療法治療后病情進(jìn)展、需要系統治療（全身治療）的轉移性RET融合陽(yáng)性NSCLC患者；（2）既往接受治療后病情進(jìn)展且沒(méi)有可接受的替代治療選擇、需要系統治療的RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）患者；（3）既往接受其他方案后病情進(jìn)展且沒(méi)有可接受的替代治療方案、需要系統治療的晚期RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌患者。
此外，selpercatinib還于2019年被FDA授予孤兒藥資格，用于治療：RET融合陽(yáng)性NSCLC、RET融合陽(yáng)性和RET突變甲狀腺癌，包括低分化甲狀腺癌、未分化或間變性甲狀腺癌、MTC、局部晚期或轉移性濾泡或乳頭狀甲狀腺癌。
2019年1月，禮來(lái)與Loxo Oncology達成最終協(xié)議，以每股235美元（約80億美元）現金收購Loxo Oncology，獲得包括selpercatinib在內的多款藥物。
2020年5月，selpercatinib被FDA批準用于治療RET融合陽(yáng)性的轉移性NSCLC成年患者，和需要系統性治療的攜帶RET突變的晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上的兒童患者，以及需要系統性治療和**碘治療（如適用）難治的RET融合陽(yáng)性的晚期或轉移性甲狀腺癌成人和12歲及以上的兒童患者，商品名為Retevmo。據公司財報，該藥2020年銷(xiāo)售額達36.6百萬(wàn)美元，2021上半年銷(xiāo)售額達42.5百萬(wàn)美元。
在國內，selpercatinib（LOXO-292）共登記了3項臨床試驗，詳見(jiàn)下圖。根據臨床試驗進(jìn)度，筆者推測此次selpercatinib的上市申請是基于國外臨床試驗數據。
selpercatinib在美國獲批是基于I/II期臨床研究LIBRETTO-001的數據。該研究是針對RET驅動(dòng)型癌癥患者規模最 大的一項臨床試驗(N=702)，既納入了初治患者，也納入了經(jīng)治的各種晚期實(shí)體腫瘤患者，包括RET融合陽(yáng)性的NSCLC、RET突變的MTC、RET融合陽(yáng)性的甲狀腺癌以及其它RET改變的實(shí)體腫瘤。主要療效結果為由獨立評估委員會(huì )評估的ORR和DoR。
2020年8月在《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表的研究數據顯示：（1）針對RET基因融合陽(yáng)性NSCLC：在未經(jīng)治療的患者中，85%的患者達到部分緩解，10%的患者疾病穩定，治療6個(gè)月時(shí)，仍有90%的患者對療法有持續響應。在既往接受過(guò)治療的患者中：2%的患者出現完全緩解，62%的患者部分緩解，29%的患者疾病穩定；中位持續緩解時(shí)間為17.5個(gè)月，在中位隨訪(fǎng)時(shí)間12個(gè)月時(shí)，有63%的患者仍然處于緩解狀態(tài)；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為16.5個(gè)月。（2）針對RET突變髓樣甲狀腺癌：在55名此前接受過(guò)治療的RET突變髓樣甲狀腺癌患者中，客觀(guān)緩解率為69%，一年無(wú)進(jìn)展生存率為82%；在88名此前未接受治療的RET突變髓樣甲狀腺癌患者中，客觀(guān)緩解率為73%，一年無(wú)進(jìn)展生存率為92%；（3）在19名接受過(guò)治療的RET融合甲狀腺癌患者中，客觀(guān)緩解率為79%，一年無(wú)進(jìn)展生存率為64%。
RET基因位于10號染色體的長(cháng)臂上，編碼一個(gè)受體酪氨酸激酶，在正常神經(jīng)元、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節、甲狀腺C細胞、腎上腺髓細胞、泌尿生殖道細胞、睪丸生殖細胞都有表達。其蛋白活化后會(huì )激活下游的信號通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），導致細胞增殖、遷移和分化。
RET基因突變包括融合和點(diǎn)突變，發(fā)生在多種腫瘤中，但不同腫瘤中，RET突變的發(fā)生率不同。據統計，大約1%-2% NSCLC患者發(fā)生RET基因融合，超過(guò)60%的MTC患者發(fā)生RET基因點(diǎn)突變，10%的乳頭狀甲狀腺癌患者發(fā)生RET基因融合。
目前，全球已經(jīng)批準2款RET抑制劑（詳見(jiàn)下表）,其中Gavreto被基石藥業(yè)引進(jìn)國內，已于今年3月在國內被批準用于既往接受過(guò)含鉑化療的RET融合陽(yáng)性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。此次selpercatinib在國內遞交上市申請，有望成為國內獲批的第二款RET抑制劑。
此外，目前我國還有多款在研RET抑制劑，詳見(jiàn)下表。其中科倫博泰自主研發(fā)的KL590586進(jìn)展較快，被開(kāi)發(fā)用于治療RET融合或突變的晚期實(shí)體瘤。臨床前研究顯示：KL590586對RET激酶具有高選擇性，在動(dòng)物模型中顯示出良好的抗腫瘤活性和安全性；與全球已上市的同類(lèi)藥相比，在動(dòng)物血/腦暴露量方面具有優(yōu)勢，且對已有報道的多種臨床耐藥突變有效，具有治療腫瘤腦轉移和克服臨床耐藥突變的潛力。今年3月，科倫博泰將該藥在歐美等區域權利有償獨家授權給Ellipses。
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