12月20日，據CDE官網(wǎng)上海瑛派藥業(yè)有限公司1類(lèi)新藥「IMP9064片」在國內申報臨床。IMP9064是瑛派藥業(yè)自主研發(fā)，且擁有全球知識產(chǎn)權的一款ATR抑制劑。
臨床前數據顯示：IMP9064對ATR具有高抑制活性，相比于其他激酶也展示了高選擇性；同時(shí)，IMP9064在A(yíng)TM缺陷型細胞系和移植瘤模型中都顯示了強抗腫瘤活性，體內活性比同類(lèi)產(chǎn)品高，具有獲得更寬的治療窗口、以及單藥長(cháng)期用藥和聯(lián)合用藥的潛力。
今年11月，IMP9064在美國獲得I/II期臨床研究許可。該研究是一項在晚期實(shí)體瘤患者中評價(jià)IMP9064單藥治療以及與PARP抑制劑Senaparib聯(lián)合治療的劑量遞增和劑量擴展的I/II期研究，旨在評估IMP9064單藥及聯(lián)合治療在晚期實(shí)體瘤患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特征及療效。
ATR，即共濟失調毛細血管擴張突變基因Rad3相關(guān)激酶,是一種在DNA損傷后能夠激活細胞應答，進(jìn)而阻滯細胞周期進(jìn)程并穩定復制叉及修復DNA，從而回避細胞凋亡的重要激酶。當細胞內DNA復制壓力、DNA損傷產(chǎn)生時(shí)，ATR被募集至DNA損傷部位，多種蛋白參與調控ATR的激活。當ATR激活后，可通過(guò)多種信號調控細胞生物過(guò)程，包括細胞周期阻滯、抑制復制起點(diǎn)、促進(jìn)脫氧核苷酸合成、啟動(dòng)復制叉以及修復DNA雙鏈斷裂。
研究發(fā)現，ATR是部分突變的合成致死靶點(diǎn)，如ATM缺失的腫瘤細胞對于A(yíng)TR抑制劑更加敏感，ATM突變在血液瘤和實(shí)體瘤中均普遍存在。
ATR被業(yè)界認為是繼PARP后最有希望的合成致死靶點(diǎn)之一，臨床研究已顯示了ATR抑制劑在A(yíng)TM突變腫瘤中的概念性驗證療效數據。據不完全統計，目前全球已有多款ATR抑制劑，詳見(jiàn)下表。
Berzosertib（VX-970）是默克從Vertex公司獲得許可的一款首創(chuàng )、強效、選擇性ATR抑制劑，通過(guò)阻斷癌細胞中的ATR活性，阻止癌細胞修復化療導致的DNA損傷，從而誘導癌細胞死亡、腫瘤消退，增強化療效果，目前處于臨床Ⅱ期。今年4月，默克宣布該藥的一項II期概念驗證研究（NCT02487095）取得積極結果：Berzosertib聯(lián)合化療拓撲替康治療復發(fā)性小細胞肺癌患者療效顯著(zhù)，客觀(guān)緩解率達36%（n=9/25），達到主要療效終點(diǎn)。
Ceralasertib是阿斯利康研發(fā)的一款口服ATR抑制劑，在多種癌癥模型中觀(guān)察到顯著(zhù)的腫瘤生長(cháng)抑制（包括實(shí)體瘤和血液瘤，但以實(shí)體瘤為主）。目前，Ceralasertib聯(lián)合Olaparib正在進(jìn)行多項研究，適應癥包括卵巢癌、SCLC、三陰性乳腺癌、膽管癌和骨肉瘤，其中在13名PARP1/2抑制劑治療抵抗的高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）患者，6名患者接受Olaparib和Ceralasertib治療后達到PR（ORR：46%），且整體耐受性良好。Ceralasertib聯(lián)合Olaparib治療HR通路突變、經(jīng)鉑治療進(jìn)展SCLC患者的數據不容樂(lè )觀(guān)，Olaparib單藥治療、Ceralasertib和Olaparib聯(lián)合療法的ORR分別為為6.7%和3.8%，PFS為1.25月和2.75個(gè)月。
Elimusertib（BAY1895344）是拜耳研發(fā)的一款高效、高選擇性口服ATR抑制劑，目前處于Ⅰ期臨床。2020年公布的早期臨床數據顯示：該藥對于實(shí)體瘤患者的ORR達18.18%（4/22），DCR達54.54%(12/22)，mDoR達315.5天，應答者均有ATM蛋白丟失或ATM突變。
SC0245是國內首 個(gè)獲批臨床的ATR抑制劑，臨床前研究顯示該藥良好的安全性，在體內體外藥效均優(yōu)于同靶點(diǎn)產(chǎn)品AZD6738。目前，該藥正在開(kāi)展的臨床研究是一項開(kāi)放、單臂的Ia/Ib期研究，目標適應癥為晚期實(shí)體瘤（包括但不限于胃癌、食管癌、結直腸癌等）。
合成致死抑制劑——PARP抑制劑已經(jīng)取得成功，目前全球已有多款產(chǎn)品獲批上市，其中阿斯利康的奧拉帕利已經(jīng)進(jìn)入20億美元行列。ATR抑制劑作為新的合成致死抑制劑，期待未來(lái)也可以在醫藥市場(chǎng)大放異彩，造福眾多腫瘤患者。
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