Aurora激酶是一種參與細胞有絲分裂的絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶，主要作用于中心粒和紡錘體，維持細胞分裂的正常進(jìn)行。1995年，蘇格蘭Dundee大學(xué)的解剖與生理學(xué)研究中心的Glover 教授和他的團隊在果蠅細胞內發(fā)現該酶參與細胞分裂的過(guò)程，但當這種酶發(fā)生突變的時(shí)候，中心粒就不會(huì )分離，從而形成所謂“單極紡錘體”的形態(tài)，影響細胞分裂，最終形成多倍體。
人類(lèi)的Aurora激酶分為A、B、C三個(gè)亞型，其中Aurora A和Aurora B在人體許多細胞中表達，Aurora C主要在睪丸組織中表達。正常情況下，Aurora A是在有絲分裂的G2/M期發(fā)揮作用，影響中心粒成熟，紡錘體形成等過(guò)程。但是在腫瘤細胞中，Aurora A在細胞分裂的整個(gè)周期中均有表達，影響到胞漿內其他蛋白的功能，比如抑制p53、BRCA1, Chfr等抑癌蛋白的活性，導致腫瘤細胞產(chǎn)生。
目前全球已有多款在研Aurora 激酶抑制劑，詳見(jiàn)下表，其中主要是Aurora A抑制劑。
Alisertib是一種選擇性Aurora激酶抑制劑，在一項納入48例SCLC的1/2期籃子試驗中，單藥Alisertib的ORR為21%。不過(guò)另外一項研究紫杉醇±Alisertib二線(xiàn)治療SCLC的療效及安全性的2期研究結果顯示：聯(lián)合治療組不管是PFS還是OS在數值上均有所提高，但差異無(wú)統計學(xué)意義，且聯(lián)合治療組的不良反應發(fā)生率及停藥的比例更多。
西奧羅尼是微芯生物自主設計和開(kāi)發(fā)的具有全球專(zhuān)利保護的新化學(xué)結構體，屬于多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑，通過(guò)選擇性抑制Aurora B、CSF1R和VEGFR/PDGFR/c-Kit等多個(gè)激酶靶點(diǎn)，從而抑制腫瘤細胞增殖、增強抗腫瘤免疫以及抑制腫瘤血管生成，實(shí)現多通路機制的抗腫瘤藥效。通過(guò)抑制小細胞肺癌潛在異?；钴S的Aurora B通路相關(guān)分子機制，西奧羅尼存在單藥治療小細胞肺癌（SCLC）療效的作用基礎。去年12月，該藥被CDE納入突破性治療品種，用于治療經(jīng)過(guò)2線(xiàn)系統化療方案后疾病進(jìn)展或復發(fā)的SCLC。
ENMD-2076主要通過(guò)靶向Aurora A并抑制其活性，導致STAT3磷酸化水平下降，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細胞內趨化因子基因CXCL10和CXCL11的高表達。研究發(fā)現，ENMD-2076與PD-1抗體聯(lián)用更有效抑制TNBC在動(dòng)物模型中的生長(cháng)，提高腫瘤免疫治療的響應率。
TT-00420是藥捷安康研發(fā)的一款選擇性聚焦型激酶抑制劑，通過(guò)抑制細胞周期有關(guān)的Aurora A和B以及參與血管生成的受體酪氨酸激酶表現出雙重機制抑制腫瘤的增殖。大量臨床前研究發(fā)現TT-00420對惡性腫瘤具有優(yōu)異的抑制效果，特別是對三陰乳腺癌移植瘤模型具有明顯抑瘤效果。目前，該藥處于治療三陰性乳腺癌（TNBC）的I期臨床研究階段。
VIC-1911是日本Taiho公司開(kāi)發(fā)的一款Aurora A激酶抑制劑，2020年6捷思英達獲得該藥在腫瘤領(lǐng)域的全球獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權。在美國完成的1a期臨床試驗數據顯示，VIC-1911和奧希替尼等EGFR抑制劑聯(lián)用，有望改善EGFR突變的非小細胞肺癌的一線(xiàn)治療效果。
WJ05129是微境生物研發(fā)的一種口服小分子 Aurora A抑制劑。2020年，微境生物與君實(shí)生物簽訂了一份技術(shù)轉讓及合作協(xié)議，將包括WJ05129在內的4個(gè)藥物項目50%的權益轉讓給了君實(shí)生物，兩家公司共同投資成立了君境生物。
然而，Aurora 激酶抑制劑的研發(fā)并不順利，過(guò)去十年先后有20余個(gè)Aurora A激酶抑制劑因QT間期延長(cháng)、骨髓抑制、嗜睡等毒副作用，以及患者受益有限等原因以臨床失敗而告終。但近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明Aurora A抑制劑有望解決諸多臨床上未滿(mǎn)足的需求，例如Aurora A抑制劑LY3295668 可以針對RB1缺失突變的乳腺癌患者發(fā)揮“合成致死”作用，解決CDK4/6抑制劑耐藥問(wèn)題；Aurora A的活化與EGFR TKI治療的獲得性耐藥有關(guān)，如果解除Aurora A的作用還可以恢復耐藥腫瘤細胞對EGFR TKI的敏感性。
近年來(lái)，Aurora 激酶抑制劑研發(fā)并未停止，除了自主研發(fā)，全球還有幾家企業(yè)從外部引進(jìn)Aurora 激酶抑制劑，如禮來(lái)通過(guò)收購AurKa Pharma公司獲得Aurora A激酶抑制劑AK01（LY3295668），捷思英達從日本腫瘤藥物公司Taiho引進(jìn)Aurora A激酶抑制劑TAS-119。
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