日前，邁蘭（Mylan）/天津開(kāi)心生活科技有限公司在國內遞交的「波生坦片」進(jìn)口申請獲CDE受理，這意味著(zhù)國內首 個(gè)波生坦片仿制藥報產(chǎn)。
波生坦是一種雙重內皮素受體拮抗劑，可同時(shí)拮抗內皮素A和B受體。研究發(fā)現，波生坦可改善肺動(dòng)脈高壓（PAH）患者的臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)指標，提高運動(dòng)耐量，生活質(zhì)量和生存率，推遲臨床惡化的時(shí)間。
原研波生坦由Actelion公司開(kāi)發(fā)，其片劑于2001年被FDA批準用于治療成人及兒童PAH，商品名為T(mén)racleer。2017年6月，強生以300億美元的高價(jià)收購Actelion公司獲得包括Tracleer在內多款藥物。2017年9月，Tracleer分散片被FDA批準用于3歲及以上特發(fā)性或先天性PAH兒科患者，改善肺血管阻力（PVR）。
Tracleer是首 個(gè)獲批治療PAH的藥物，不過(guò)其專(zhuān)利已于2015年11月過(guò)期。由于仿制藥的沖擊以及其他PAH藥物的競爭，Tracleer近年來(lái)銷(xiāo)售額明顯下滑。據強生公司財報，Tracleer 2016年至2019年的銷(xiāo)售額分別為10.35億美元、4.03億美元、5.46億美元和3.41億美元。
在國內，原研波生坦片最早于2006年3月被NMPA批準用于治療WHO功能分級Ⅱ級-Ⅳ級的PAH患者，以改善患者的運動(dòng)能力和減少臨床惡化，商品名為全可利。2019年9月，原研波生坦分散片被NMPA批準用于治療兒童PAH，成為國內首 個(gè)獲批的兒童PAH藥物。值得一提的是，Tracleer分散片被列入2019年5月CDE發(fā)布的《第二批臨床急需境外新藥名單》。
據公開(kāi)資料，波生坦在國內上市之初價(jià)格非常高，每盒高達2.7萬(wàn)元，2010年下降為19980元/盒，2015年專(zhuān)利到期后價(jià)格再次下調，2016年起每盒為3998元/盒（規格為125mg*56片/盒）。2019年，波生坦順利通過(guò)醫保談判進(jìn)入國家醫保。
據insight數據庫，目前國內多家企業(yè)布局波生坦片仿制藥市場(chǎng)。其中邁蘭（Mylan） /天津開(kāi)心生活科技有限公司進(jìn)展較快，率先遞交波生坦片仿制藥上市申請。據公開(kāi)資料，邁蘭加拿大子公司Mylan制藥的波生坦片于2012年6月獲得加拿大衛生部的批準。若順利，預計邁蘭有望取得國內波生坦片首仿資格。
此外，北京星昊醫藥股份有限公司還開(kāi)發(fā)了波生坦口崩片。目前，這款2.2類(lèi)改良型新藥已于2021年7月在國內獲批臨床。
肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一種慢性、危及生命的疾病，是指肺動(dòng)脈壓力升高，超過(guò)一定界值的一種血流動(dòng)力學(xué)和病理生理狀態(tài)，可以導致右心臟衰竭，常見(jiàn)癥狀包括活動(dòng)后氣促、疲乏、心絞痛等。PAH致死率、致殘率都很高，也被稱(chēng)為“心血管疾病中的癌癥”。此外，PAH患者因長(cháng)期缺氧導致嘴唇紫紺而被稱(chēng)為“藍嘴唇”。
近年來(lái)，隨著(zhù)對PAH發(fā)病機理的深入研究，全球已經(jīng)批準多種PAH藥物，如內皮素受體拮抗劑（如波生坦、安立生坦、馬昔騰坦）、前列環(huán)素及其類(lèi)似物（如依前列醇、曲前列素、曲前列尼爾、貝前列素和伊洛前列素）、前列環(huán)素受體激動(dòng)劑（如司來(lái)帕格）、磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑（如西地那非、他達拉非）、鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑（如利奧西胍）等，其中前列環(huán)素及其類(lèi)似物是一類(lèi)強烈的血管擴張劑，最早用于PAH的靶向治療，大量臨床試驗證實(shí)該類(lèi)藥物可改善患者的臨床癥狀、WHO功能分級、6分鐘步行距離及血流動(dòng)力學(xué)指標，顯著(zhù)提高重度PAH患者的生存率。內皮素受體拮抗劑通過(guò)阻斷內皮素受體，抑制血管收縮、細胞增殖等病理過(guò)程，起到降低肺動(dòng)脈壓、抑制肺血管重塑的作用。PDE-5抑制劑通過(guò)抑制5型磷酸二酯酶，增加胞內環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷水平，實(shí)現肺動(dòng)脈擴張。鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷合成，從而抑制PAH的進(jìn)展。
目前，國內也已批準多款PAH藥物，詳見(jiàn)下表。其中波生坦、安立生坦、利奧西呱、馬昔騰坦、司來(lái)帕格均進(jìn)入國家醫保。而且，國內安立生坦已有6款仿制藥獲批，宣泰藥業(yè)、正大天晴和中美華東三家企業(yè)遞交了馬昔騰坦4類(lèi)仿制藥上市申請，恒邦藥業(yè)遞交了司來(lái)帕格4類(lèi)仿制藥上市申請，兆科藥業(yè)已于2020年3月取得曲前列尼爾注射液仿制藥生產(chǎn)批件。
此外，目前國內還有多款在研PAH藥物，詳見(jiàn)下表。其中Ralinepag（APD811）是Arena Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的一種口服新一代特異性強效前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，2018年11月United Therapeutics獲得該藥的全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和推廣的獨家權利。2017年公布的II期試驗結果顯示：與安慰劑相比，Ralinepag不僅顯著(zhù)改善了肺血管阻力（PVR），還顯著(zhù)提高了患者6分鐘步行距離（6MWD）。2017年12月，云頂新耀從Arena Pharmaceuticals獲得在中國大陸、中國臺灣、中國香港、中國澳門(mén)和韓國開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Ralinepag的獨家授權。吉他格株單抗（getagozumab）是鴻運華寧開(kāi)發(fā)的一款內皮素受體（ETa）靶向單抗，2017年被FDA授予孤兒藥資格認定。在澳大利亞開(kāi)展的Ⅰa期臨床實(shí)驗中，該藥表現出優(yōu)于現有ETa阻斷性小分子藥物的極其優(yōu)越的安全性。DDCI-01是一款新一代PDE5抑制劑。SC0062 SC0062是選擇性?xún)绕に厥荏w拮抗劑。期待未來(lái)有更多的PAH新藥和仿制藥獲批上市，造福廣大PAH患者。
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