日前，CDE官網(wǎng)顯示，阿斯利康「Selumetinib 膠囊」擬納入優(yōu)先審評，用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無(wú)法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤(PN)的1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)兒科患者。
1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）是由NF1基因突變導致的罕見(jiàn)遺傳病，是神經(jīng)纖維瘤病最常見(jiàn)的類(lèi)型，全球發(fā)病率約為1/3000。NF1基因編碼神經(jīng)纖維瘤蛋白，該蛋白對RAS/MAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）通路進(jìn)行負調控，幫助控制細胞生長(cháng)、分化和存活。NF1基因突變可能導致RAS/MAPK信號途徑功能異常（RAS通路過(guò)度激活），進(jìn)而導致腫瘤的生長(cháng)。NF1患者中約有30~50%會(huì )發(fā)展為一種或多種叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN），這種腫瘤以滲透模式沿外周神經(jīng)鞘生長(cháng)，會(huì )導致嚴重畸形、疼痛和功能損傷。NF1-PN治療藥物和方法有限，由于NF1-PN源于神經(jīng)細胞，并以滲透模式生長(cháng)，手術(shù)切除面臨很大的調整，而且手術(shù)通常伴隨嚴重合并癥，如永 久的神經(jīng)損傷和畸形。
selumetinib是一種口服選擇性MEK1/2激酶抑制劑，通過(guò)抑制RAS/MAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）通路中的MEK酶發(fā)揮抗腫瘤作用。2020年4月，該藥被FDA批準用于年齡≥2歲的NF1相關(guān)的癥狀性、不能手術(shù)的PN患者，商品名為Koselugo。值得一提的是，Koselugo是FDA批準的第一種NF1治療藥物。
selumetinib獲批的2期臨床試驗Stratum 1結果顯示：selumetinib作為每日二次口服單藥治療的總緩解率（ORR）為66%（n=33/50），所有患者均為部分緩解（PR）。在這些患者中，82%的患者經(jīng)歷了持續12個(gè)月或更長(cháng)時(shí)間的緩解。
selumetinib由Array BioPharma發(fā)現，2003年阿斯利康獲得該化合物的全球獨家權利。2018年7月，阿斯利康與默沙東達成腫瘤學(xué)戰略合作，在全球范圍內共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化selumetinib和PARP抑制劑Lynparza。此次selumetinib在國內納入優(yōu)先審評，將加速其在國內獲批上市。
關(guān)于MEK1/2抑制劑
MEK1/2屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可激活ERK，是RAS與RAF的下游應答因子，通過(guò)抑制MEK的活性影響腫瘤的生存、增殖與分化。目前，全球已經(jīng)批準四款MEK1/2抑制劑，詳見(jiàn)下表。
諾華通過(guò)與GSK腫瘤資產(chǎn)互換獲得的Mekinist獲批最早，適應癥也最為廣泛，而且其還有一個(gè)鐵桿搭檔BRAF抑制劑Tafinlar（dabrafenib）。據諾華財報，Tafinlar+Mekinist組合2021年銷(xiāo)售額高達16.93億美元。而B(niǎo)raftovi和cotellic均被FDA批準聯(lián)合BRAF抑制劑Braftovi（encorafenib）和Zelboraf（vemurafenib）用于治療BRAF V600突變的不可切除性或轉移性黑色素瘤，其中Braftovi+Mektovi還在日本被批準用于治療接受化療后病情進(jìn)展的不可切除性晚期或復發(fā)性BRAF突變結直腸癌患者。
此外，目前還有多款在研MEK1/2抑制劑，詳見(jiàn)下表。
FCN-159是復星醫藥自主研發(fā)的口服MEK1/2抑制劑，能顯著(zhù)抑制RAS/RAF突變的腫瘤細胞增殖，通過(guò)抑制MEK激酶的磷酸化達到抑制或阻斷下游通路的作用，阻斷細胞內ERK蛋白的磷酸化，阻滯細胞周期于G0/G1期和誘導細胞凋亡，從而實(shí)現抗腫瘤作用。與曲美替尼（Trametinib）相比，FCN-159對活化的MEK1和MEK2的選擇性高出10倍以上，并且在兩種具有NRAS突變的患者來(lái)源的異種移植（PDX）模型中顯示出顯著(zhù)的抗腫瘤生長(cháng)抑制作用。
Mirdametinib是一種口服的MEK1/2小分子抑制劑，被FDA授予治療NF1的孤兒藥資格認定和治療2歲及以上不能手術(shù)NF1-PN患者的快速通道資格認定。已公布的該藥聯(lián)合百濟神州在研RAF二聚體抑制劑lifirafenib的臨床前研究數據顯示：在臨床相關(guān)的化合物濃度下的lifirafenib聯(lián)合mirdametinib在體內和體外一系列多種攜帶RAS突變的腫瘤模型中均展示了高度活性以及協(xié)同效應。而且，這項聯(lián)合用藥在KRAS Q61K以及KRAS G12C 異種移植模型中展示了良好的協(xié)同效應，此協(xié)同效應通過(guò)藥效信號通路抑制及腫瘤消退得以確證。
CS3006是基石藥業(yè)自主研發(fā)的一種高度特異性MEK抑制劑，在臨床前體外細胞實(shí)驗和體內動(dòng)物模型中均顯示出了比已上市同類(lèi)藥物更強的抗腫瘤效果，并具有與公司腫瘤免疫產(chǎn)品線(xiàn)中其它候選藥物聯(lián)用的潛能。
HL-085是上?？浦菟幬镅邪l(fā)有限公司和天津濱江藥物研發(fā)有限公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種ATP非競爭性MEK抑制劑，臨床上有望用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、結腸癌等存在RAF或RAS突變的惡性腫瘤。
SHR7390是恒瑞醫藥研發(fā)的一款選擇性MEK1/2小分子抑制劑，2016年3月在國內獲批臨床，擬用于治療結腸癌、肺癌、黑色素瘤等實(shí)體腫瘤。
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