8月24日，CDE官網(wǎng)顯示，君實(shí)生物1類(lèi)新藥「JS009注射液」獲得臨床試驗默示許可，擬用于治療晚期惡性腫瘤。
JS009是君實(shí)生物自主研發(fā)的一款CD112R靶向單抗，能以高親和力特異性地結合CD112R，有效阻斷CD112R與其配體CD112信號通路，進(jìn)而促進(jìn)T細胞和NK細胞的活化和增殖，增強免疫系統殺傷腫瘤細胞的能力。同時(shí)，JS009選擇IgG4亞型，可降低抗體依賴(lài)的細胞介導的細胞毒 性作用(ADCC)和補體依賴(lài)的細胞毒 性(CDC)。
臨床前體內藥效實(shí)驗顯示：JS009與抗TIGIT單抗S006聯(lián)合治療，表現出顯著(zhù)的協(xié)同抗腫瘤作用。
CD112R，又叫做PVRIG(脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關(guān)免疫球蛋白結構域)，是PVR家族的一個(gè)單跨膜蛋白，主要表達于T細胞和NK細胞上，并在細胞激活后有明顯的表達上調。CD112R與抗原遞呈細胞和部分腫瘤細胞表面的CD112具有高親和力，結合后可抑制T細胞和NK細胞的抗腫瘤作用。
CD112R被認為是一個(gè)新興的免疫檢查點(diǎn)，與配體CD112結合可以抑制T細胞和NK細胞對腫瘤細胞的免疫反應。CD112R高水平表達常出現在腎 臟、卵巢、肺、前列腺和子宮內膜的腫瘤中。此外，CD112R也在急性髓系白血病的T細胞和NK細胞中表達。過(guò)往的研究表明，高表達的CD112與多種腫瘤的進(jìn)展和不良預后有關(guān)。
目前，全球還沒(méi)有針對CD112R靶點(diǎn)的藥物獲批上市。除了JS009，全球還有幾款CD112R靶向藥，如Surface Oncology的SRF831、Compugen的COM701、普米斯生物的PM1009、恒瑞醫藥的SHR-2002、先聲藥業(yè)的SLD2435。
? SRF813是一款靶向CD112R的IgG1亞型全人源抗體，可以有效激活NK細胞和T細胞，發(fā)揮抗腫瘤效應。小鼠腫瘤模型表明，SRF831與PD-1抗體也有很好的協(xié)同抗腫瘤效應。2020年12月，葛蘭素史克與Surface Oncolody達成合作協(xié)議，以8500萬(wàn)美元預付款+7.3億美元里程碑金額獲得后者SRF831的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。
? COM701是全球首 個(gè)獲批進(jìn)入臨床的CD112R靶向單抗。臨床前數據表明，COM701靶向CD112R能有效刺激某些癌癥的抗腫瘤免疫反應，如乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌和肺癌，特別是對目前檢查點(diǎn)抑制劑反應遲鈍的患者群體。而且，COM701和PD-1和TIGIT抗體具有協(xié)同作用，能夠增強T細胞的功能，減少腫瘤的生長(cháng)，提高了抗腫瘤反應。
? PM1009是普米斯和美國Adimab公司合作研發(fā)并擁有完整知識產(chǎn)權的抗TIGIT/CD112R雙抗，由全人源高親和力的抗TIGIT野生型IgG1單抗經(jīng)linker連接全人源高親和力抗CD112R單鏈可變區片段組成。臨床前研究顯示，PM1009可高親和力結合人和食蟹猴的TIGIT 和CD112R蛋白，同時(shí)解除TIGIT/CD155/CD112以及CD112R/CD112免疫抑制信號，并順式增強CD226激活信號。在PD-1耐藥模型中，PM1009與抗PD-1單抗聯(lián)用，具有顯著(zhù)優(yōu)于TIGIT單抗或PVRIG單抗聯(lián)合PD-1單抗的抗腫瘤活性。
? SHR-2002是恒瑞醫藥自主研發(fā)的一款CD112R/TIGIT靶向雙抗。今年1月，該藥在國內登記一項I期臨床研究，旨在評估其單藥或聯(lián)合其他抗腫瘤治療在晚期惡性腫瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和療效。
? SLD2435是一款雙特異性抗體，可同時(shí)結合免疫細胞表面的TIGIT和CD112R分子，協(xié)同增強NK細胞和T細胞功能。體外藥效學(xué)研究顯示，SLD2435能有效促進(jìn)NK細胞對人結直腸癌細胞的殺傷，同時(shí)還能顯著(zhù)增強抗原特異性CD8+ T細胞的IFN-γ因子的釋放，效果優(yōu)于CD112R單抗和TIGIT單抗聯(lián)用，且與抗PD-L1抗體顯示出了顯著(zhù)的聯(lián)用效果。此外，臨床前研究還表明，SLD2435在HuPBMC A375人源化腫瘤模型中有良好的抗腫瘤效應。
整體來(lái)看，目前CD112R靶向藥的開(kāi)發(fā)趨向于與PD-1或TIGIT單抗聯(lián)合或者是開(kāi)發(fā)TIGIT/CD112R靶向雙抗。不過(guò)目前CD112R靶向藥開(kāi)發(fā)多處于早期階段，期待未來(lái)CD112R可以像PD-1/L1、CTLA4、LAG3等免疫抑制劑靶點(diǎn)一樣造福廣大腫瘤患者。
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