1962年在美國誕生的GMP，在逐步成為全球制藥行業(yè)普遍接受的規范后，也不斷和各地的政治、經(jīng)濟和文化特征相結合?；谶@樣的現實(shí)，GMP也逐漸演變?yōu)榫哂泻芏嗟胤教厣募夹g(shù)規范。
2021年，中國NMPA啟動(dòng)了加入PIC/S組織的工作。根據PIC/S工作流程，加入PIC/S需要經(jīng)歷2個(gè)階段；第一階段是預評估階段，時(shí)間是2年；第二階段是正式評估階段，需要耗時(shí)6年左右。目前，中國NMPA處于預評估階段。
可以預見(jiàn)的是，未來(lái)中國NMPA可能會(huì )根據PIC/S GMP來(lái)修訂中國GMP。為了讓制藥行業(yè)同仁更好的熟悉這2部不同法規的差異，特撰寫(xiě)此文進(jìn)行分析對比。
第一部分：通則部分對比
這部分對比分析中國GMP和PIC/S GMP的差異。
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中國GMP通則 |
PIC/S GMP通則 |
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N/A |
INTRODUCTION介紹部分 |
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第一章總則，共4條。 |
CHAPTER1-PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM 第1章：制藥質(zhì)量體系 |
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第二章質(zhì)量管理，共11條。 |
CHAPTER2-PERSONNEL 第2章：人員 |
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第三章機構與人員，共22條。 |
CHAPTER3-PREMISES AND EQUIPMENT 第3章：設施和設備 |
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第四章廠(chǎng)房與設施，共33條。 |
CHAPTER4-DOCUMENTATION 第4章：文件 |
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第五章設備，共31條。 |
CHAPTER5-PRODUCTION 第5章：生產(chǎn) |
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第六章物料與產(chǎn)品，共36條。 |
CHAPTER6-QUALITY CONTROL 第6章：質(zhì)量控制 |
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第七章確認與驗證，共12條。 |
CHAPTER7-OUTSOURCED ACTIVITIES 第7章：采購活動(dòng) |
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第八章文件管理，共34條。 |
CHAPTER8-COMPLAINTS AND PRODUCT RECALL 第8章：投訴和產(chǎn)品召回 |
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第九章生產(chǎn)管理，共33條。 |
CHAPTER9-SELF INSPECTION 第9章：自檢 |
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第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證，共61條。 |
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第十一章委托生產(chǎn)與委托檢驗，共15條。 |
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第十二章產(chǎn)品發(fā)運與召回，共13條 |
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第十三章自檢，共4條。 |
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第十四章附則，共4條。 |
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術(shù)語(yǔ)：42條。 |
GLOSSARY 53條． |
解析：
中國GMP目前執行的版本是2011年3月1日生效的2010版。這個(gè)版塊在執行10多年之后，和目前國內正在進(jìn)行的藥品體制改革后的法律體系，存在較多不一致，需要盡快修訂。
PIC/S GMP目前最新版本是2022年剛發(fā)布的版本，編號是PE 009-16，顯示是第16修訂版。說(shuō)明PIC/S GMP為了和歐盟GMP保持一致，經(jīng)常修訂，更新速度很快。
從章節內容看，PIC/S GMP包括一個(gè)引導性的文件-介紹部分。中國GMP沒(méi)有這份引導性文件。PIC/S GMP的介紹部分簡(jiǎn)要介紹了PIC/S GMP的發(fā)展歷史。
從章節情況看，中國GMP的章節劃分比較細致，分為14個(gè)章節；而PIC/S GMP和歐盟GMP保持了一致，是分為9個(gè)章節。如果仔細對比這2份規范性文件，會(huì )發(fā)現涵蓋的內容范圍大體相同，只是對應次序不同而已。
必須要提到的，雖然中國GMP（2010年修訂版）也是參考歐盟GMP來(lái)修訂的，但是當時(shí)是依據老版本的歐盟GMP。在之后，歐盟GMP對相關(guān)通則章節和附錄內容都進(jìn)行了很多修訂，而中國GMP修訂進(jìn)度明顯是緩慢的。
在術(shù)語(yǔ)部分，中國GMP2010版收載了42條術(shù)語(yǔ)，而PIC/S GMP在術(shù)語(yǔ)部分收載了53條術(shù)語(yǔ)。
需要額外指明的，PIC/S GMP為了和歐盟GMP保持一致，將針對原料藥的GMP附錄既列為附錄18，也單獨列為PIC/S GMP第二部分。
第二部分：附錄部分對比
2.1-附錄部分整體對比
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中國GMP附錄整體情況 |
PIC/S GMP附錄整體情況 |
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附錄1：無(wú)菌藥品 |
Annex 1 (Manufacture of sterile medicinal products) 附錄1-無(wú)菌藥品生產(chǎn) |
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附錄2：原料藥 |
Annex 2A (Manufacture of advanced therapy medicinal products for human use) 附錄2A-人用ATMP生產(chǎn) Annex 2B (Manufacture of biological medicinal substances and products for human use) 附錄2B-生物制品原液和制劑生產(chǎn) |
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附錄3：生物制品（2020年修訂） |
Annex 3 (Manufacture of radiopharmaceuticals) 附錄3-放 射 性藥品生產(chǎn) |
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附錄4：血液制品（2020年修訂） |
Annex 4 (Manufacture of veterinary medicinal products other than immunologicals) 附錄4-非免疫類(lèi)獸藥的生產(chǎn) |
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附錄5：中藥制劑 |
Annex 5 (Manufacture of immunological veterinary medical products) 附錄5-免疫類(lèi)獸藥生產(chǎn) |
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放 射 性藥品（2012年版） |
Annex 6 (Manufacture of medicinal gases) 附錄6-醫用氣體生產(chǎn) |
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中藥飲片（2014年版） |
Annex 7 (Manufacture of herbal medicinal products) 附錄7-植物藥生產(chǎn) |
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醫用氧（2014年版）
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Annex 8 (Sampling of starting and packaging materials) 附錄8-起始物料和包裝材料的取樣 |
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取樣（2014年版） |
Annex 9 (Manufacture of liquids, creams and ointments) 附錄9-液體面霜和軟膏的制造 |
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計算機化系統（2015年版） |
Annex 10 (Manufacture of pressurised metered dose aerosol preparations for inhalation) 附錄10-吸入用加壓計量劑量氣溶膠制劑制造 |
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確認和驗證（2015年版） |
Annex 11 (Computerised systems) 附錄11-計算機化系統 |
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生化藥品（2017年版） |
Annex 12 (Use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products) 附錄12-電離輻射在醫藥產(chǎn)品制造中的應用 |
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臨床試驗用藥品（2022版） |
Annex 13 (Manufacture of investigational medicinal products) 附錄13-臨床試驗用藥品生產(chǎn) |
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細胞治療產(chǎn)品（2022年草案，未定稿） |
Annex 14 (Manufacture of medicinal products derived from human blood or plasma) 附錄14-源自人體血液或血漿的醫藥產(chǎn)品生產(chǎn) |
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Annex 15 (Qualification and validation) 附錄15-確認和驗證 |
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Annex 16 (Authorised person and batch release) 附錄16-授權人員和批次放行 |
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Annex 17 (Real Time Release Testing and Parametric Release) 附錄17-RTRT測試參數放行 |
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Annex 18 [GMP Guide for active pharmaceutical ingredients] 附錄18-API的GMP指南 |
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Annex 19 (Reference and retention samples) 附錄19-參考樣品和留樣 |
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Annex 20 (Quality risk management) 附錄20-質(zhì)量風(fēng)險管理 |
解析：
根據統計，中國2010版GMP附錄目前包括正式發(fā)布的13個(gè)附錄。處于征求意見(jiàn)狀態(tài)的是1個(gè)，即2022年再次征集意見(jiàn)的《細胞治療產(chǎn)品附錄》。
中國2010版GMP附錄體系還不健全，編號體系至今未建立，導致技術(shù)溝通有阻礙。
中國2010版GMP附錄中部分附錄太陳舊，例如附錄1在2011年3月1日發(fā)布后，經(jīng)過(guò)10多年的發(fā)展，還沒(méi)有修訂。另外，在2017年加入ICH之后，按照承諾，NMPA應該立即實(shí)施ICH Q7，但是到目前中國還是執行具有自己特色的附錄2，而沒(méi)有完全執行ICH Q7.
針對QP的管理，中國2010版GMP在通則有簡(jiǎn)要描述，并結合某些省局文件來(lái)管理藥品質(zhì)量體系中的這個(gè)關(guān)鍵人員。PIC/S GMP是設置附錄16，來(lái)詳細描述QP的作用。
針對RTRT和參數放行，這些對于質(zhì)量管理理念有明顯沖擊的工作，國內曾經(jīng)有內部草案提出，但是一直沒(méi)有啟動(dòng)正式的法規起草工作。
中國根據本國實(shí)際情況，設置了生化藥品附錄。而在PIC/S GMP體系中沒(méi)有這個(gè)附錄，因為在歐盟藥政管理思維中，一個(gè)藥品屬于化藥，還是屬于生物制品，界限清晰，無(wú)中間地帶。
2.2-無(wú)菌藥品附錄對比解析
2022年8月25日定稿發(fā)布的歐盟GMP附錄1影響很大，雖然將在一年后才生效；但是對于國際無(wú)菌制藥行業(yè)的影響，已經(jīng)在逐步顯現。
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中國GMP-無(wú)菌藥品附錄 |
PIC/S GMP-無(wú)菌藥品附錄 |
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第一章范圍 |
1.Scope范圍 |
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第二章原則 |
2. Principle原則 |
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第三章潔凈度級別及監測 |
3.Pharmaceutical Quality System (PQS)制藥質(zhì)量體系 |
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第四章隔離操作技術(shù) |
4. Premises設施 |
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第五章吹灌封技術(shù) |
5. Equipment設備 |
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第六章人員 |
6. Utilities公用系統 |
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第七章廠(chǎng)房 |
7. Personnel人員 |
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第八章設備 |
8. Production and specific technologies生產(chǎn)特定技術(shù) |
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第九章消毒 |
9. Environmental and process monitoring環(huán)境和工藝監控 |
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第十章生產(chǎn)管理 |
10. Quality control (QC) 質(zhì)量控制 |
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第十一章滅菌工藝 |
11. Glossary術(shù)語(yǔ) |
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第十二章滅菌方法 |
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第十三章無(wú)菌藥品的最終處理 |
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第十四章質(zhì)量控制 |
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第十五章術(shù)語(yǔ) |
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解析：
從章節內容看，中國2010版GMP附錄1對于章節分的更細，而剛修訂完成的PIC/S GMP附錄1，內容和EU GMP附錄1保持完全一致，章節合并為11章。然而，如果看具體內容數量和要求高度，新修訂的PIC/S GMP附錄1是要求非常高的。因此給無(wú)菌制藥企業(yè)留出一年的適應期。
中國2010版GMP是否修訂，確實(shí)是一個(gè)值得討論的問(wèn)題。因為要和PIC/S GMP保持一致，也就相當于和EU GMP附錄1保持一致。然而，由于歐盟GMP附錄1要求很高，這樣導致一旦中國GMP附錄1修訂完畢，國內那些不向歐美市場(chǎng)出口的無(wú)菌企業(yè)，就會(huì )導致制造成本提升很多。而實(shí)施幾年的集采已經(jīng)將藥企利潤擠壓的不像樣子；如果再很快啟動(dòng)這樣的技術(shù)改造，會(huì )導致國內無(wú)菌制藥企業(yè)舉步維艱。
第三部分：題外話(huà)
在中國制藥行業(yè)流傳著(zhù)一個(gè)涉及PIC/S的說(shuō)法：如果一個(gè)企業(yè)通過(guò)PIC/S GMP認證，就可以在所有加入PIC/S的成員國銷(xiāo)售藥品。這樣的謠言如果在娛樂(lè )行業(yè)出現還可以理解，畢竟那是流量為王的行業(yè)；但是在人員素質(zhì)較高，法規嚴密，強化質(zhì)量管理的制藥行業(yè)出現，說(shuō)明很多制藥技術(shù)人員不愛(ài)思考，聽(tīng)風(fēng)就是雨。
為了回應這樣的說(shuō)法，PIC/S專(zhuān)門(mén)在官網(wǎng)公布了一些技術(shù)問(wèn)答，第一個(gè)問(wèn)答就回答了這個(gè)問(wèn)題。
Does PIC/S issue GMP Certificates?
PIC/S組織簽發(fā)GMP證書(shū)嗎？
PIC/S does not issue GMP Certificates. GMP Certificates are issued by PIC/S Participating Authorities. If you wish to export to a country whose Regulatory Authority is a PIC/S Member, you first need to register your medicinal product with that Regulatory Authority. It’s only once your product has been registered that a GMP inspection will be organised by the relevant Regulatory Authority.
PIC/S組織不簽發(fā)GMP證書(shū)。由參加PIC/S的成員組織自己簽發(fā)GMP證書(shū)。如果你想把藥品出口的一個(gè)國家，而這個(gè)國家藥監當局屬于PIC/S成員，你首先需要在那個(gè)藥監當局注冊你的藥品。只有當你的產(chǎn)品進(jìn)行了注冊，GMP檢查當局才會(huì )由藥監當局發(fā)起。
總結
通過(guò)上面的匯總和分析，制藥同仁應該明白，中國NMPA目前執行的GMP是在十多年之前制定的規范；中國GMP和目前中國法規環(huán)境存在不適合的地方，也和即將加入PIC/S所產(chǎn)生的承諾產(chǎn)生沖突，需要對某些附錄、某些章節和內容進(jìn)行修訂和調整。筆者認為，這項工作遠比起草新的GMP實(shí)施指南更重要。
說(shuō)明：本文章不構成任何投資建議和價(jià)值判斷。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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