11月7日，強生旗下楊森與Idorsiala聯(lián)合宣布aprocitentan治療難治性高血壓的III期臨床試驗PRECISION取得積極結果：aprocitentan聯(lián)合標準抗高血壓療法，可以顯著(zhù)降低患者的血壓，維持時(shí)間長(cháng)達48周。
aprocitentan是一種創(chuàng )新口服雙重內皮素（ET）受體拮抗劑，可有效抑制ET-1與ETA和ETB受體的結合，它是馬西替坦的活性代謝產(chǎn)物，具有更長(cháng)的半衰期（48 vs 14小時(shí)）。2017年12月，強生旗下楊森與Idorsia達成合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和推廣aprocitentan及其衍生化合物。據協(xié)議，楊森將向Idorsia支付2.3億美元的一次性里程碑付款。
高血壓是常見(jiàn)的慢性疾病之一，是心腦血管疾病的首位致病因素，大約影響全球13億人。近年來(lái)，高血壓治療取得了巨大進(jìn)展，高血壓的控制率顯著(zhù)提高，但仍有一部分患者在接受了包括利尿劑在內至少3種藥物（包括1種利尿劑）治療后血壓仍不能達標（持續≥140/90 mm Hg），這類(lèi)高血壓被稱(chēng)為難治性高血壓。研究發(fā)現，高鹽敏感性、血漿腎素活性降低和交感神經(jīng)系統過(guò)度活動(dòng)與難治性高血壓的發(fā)生密切相關(guān)，且多發(fā)于黑人、老年及肥胖患者中。
對于難治性高血壓，目前推薦的治療原則為：經(jīng)過(guò)充分病因或誘因評估后，針對病因和誘因，在生活方式改良和心理干預基礎上進(jìn)行合理的三聯(lián)或四聯(lián)降壓藥物治療，劑量充分，服藥規律，長(cháng)期維持，使多數患者的血壓能明顯下降至達標水平，爭取減輕或逆轉靶器官損傷，從而顯著(zhù)降低心血管事件。
除了aprocitentan，目前全球還有幾款針對難治性高血壓的新藥，如Firibastat（III期臨床）、Baxdrostat（II期臨床）、Zilebesiran（II期臨床）、IONIS-AGT-LRX（II期臨床）和Ocedurenone（III期臨床）。
?Firibastat（QGC001）是一種新型氨基肽酶-A抑制劑，能夠通過(guò)遞送EC 33產(chǎn)物抑制血管緊張素Ⅱ向血管緊張素Ⅲ的轉化過(guò)程。此外，Firibastat還可減少抗利尿激素的釋放和交感神經(jīng)活性，從而降低血壓。臨床前資料顯示Firibastat可能對鹽敏感性難治性高血壓患者尤其有效。然而，AHA 2022年會(huì )上公布的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究FRESH結果顯示：該藥未能證明在降低頑固性高血壓患者的無(wú)人看管的自動(dòng)診室收縮壓方面的有效性。具體數據為：16周后，Firibastat組患者收縮壓較基線(xiàn)下降分別為7.82 mmHg，而安慰劑組為7.85 mmHg，無(wú)顯著(zhù)統計學(xué)差異，未達到研究主要終點(diǎn)。次要終點(diǎn)方面，無(wú)論是無(wú)人看管的自動(dòng)診室血壓（AOBP）或動(dòng)態(tài)血壓監測 (ABPM)，安慰劑組與Firibastat組結果均較基線(xiàn)時(shí)有所降低。
?Baxdrostat是一種每日口服一次的小分子醛固酮合酶抑制劑，能夠高選擇性抑制醛固酮合成酶，而不是阻斷鹽皮質(zhì)激素受體。臨床前和I期研究表明：與皮質(zhì)醇合成酶相比，Baxdrostat對醛固酮合成酶具有非常高的選擇性（100:1）。AHA 2022年會(huì )上公布的Baxdrostat治療難治性高血壓的多中心、隨機、安慰劑對照2期臨床試驗BrigHTN結果顯示， baxdrostat顯示出劑量依賴(lài)性，2 mg baxdrostat可顯著(zhù)降低難治性高血壓患者的收縮壓和舒張壓，并表現出良好的安全性和耐受性。具體數據為：Baxdrostat顯示出劑量依賴(lài)性，在2 mg劑量下收縮壓和舒張壓分別降低11.0和5.2 mm Hg，1 mg劑量下收縮壓降低8.1 mm Hg。此外，Baxdrostat使血清和尿液醛固酮水平降低50%，產(chǎn)生血漿腎素活性增加多達3倍，且不降低血清皮質(zhì)醇水平。這表明，Baxdrostat有潛力治療與醛固酮過(guò)量相關(guān)的疾病，包括高血壓和原發(fā)性醛固酮增多癥。
?Zilebesiran（ALN-AGT）是一種靶向肝 臟表達的血管緊張素原（AGT）的皮下注射RNAi藥物，通過(guò)GalNAc偶聯(lián)修飾特異性地靶向肝 臟，抑制肝 臟細胞的 AGT表達，同時(shí)避免了對腎 臟AGT的抑制作用，從而達到安全有效地控制血壓的目的。2021年歐洲高血壓學(xué)會(huì )（ESH）和國際高血壓學(xué)會(huì )（ISH）上公布的I期臨床研究結果顯示，ALN-AGT治療與AGT的劑量依賴(lài)性敲除、血壓（BP）的降低相關(guān)，其持久性支持每季度一次或每半年一次的給藥方案，并且被發(fā)現安全且耐受性良好。
?IONIS-AGT-LRX是一種針對肝細胞的反義寡核苷酸藥物，旨在靶向AGTMRNA并減少肝 臟中的AGT蛋白的合成，從而降低AGT水平。已公布的該藥治療難治性高血壓的2期臨床研究結果顯示：IONIS-AGT-LRX顯著(zhù)降低了AGT，并且在數值上顯著(zhù)降低了SBP和DBP，顯示出良好的安全性、耐受性和靶向性。
?Ocedurenone（KBP-5074）是KBP Biosciences自主研發(fā)的新型非甾體類(lèi)選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），目前已進(jìn)入III期臨床，適應癥為以中晚期慢性腎 臟病合并未控制高血壓。早期研究表明，Ocedurenone選擇性地結合重組人 MR，其親和力遠高于糖皮質(zhì)激素、孕酮和雄激素受體。而且，該藥物能夠有效阻斷醛固酮與 MR 結合，從而防止其下游的負面心腎效應，即靶器官炎癥和纖維化。同時(shí)，Ocedurenone將避免與糖皮質(zhì)激素、孕酮和雄激素受體結合導致的副作用。II期臨床研究BLOCK-CKD結果顯示：Ocedurenone針對于中重度慢性腎 臟病合并未控制高血壓患者，具有顯著(zhù)臨床意義的降壓療效，且該兩種劑量組均未出現嚴重高鉀血癥和急性腎損傷。
此外，腎神經(jīng)消融術(shù)（RDN）、頸動(dòng)脈竇刺激儀（BAT）、髂動(dòng)脈靜脈吻合術(shù)等器械治療也給難治性高血壓的治療帶來(lái)了新希望，尤其是RDN。AHA 2022年會(huì )上公布的SPYRAL HTN-ON MED擴展隊列6個(gè)月研究結果顯示：有效性終點(diǎn)方面，6個(gè)月時(shí)，RDN組動(dòng)態(tài)血壓監測的收縮壓和舒張壓降低更多；在診室收縮壓和舒張壓方面，RDN組降低顯著(zhù)。
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