在2021年1月，筆者寫(xiě)了《變更大綱出，天下風(fēng)塵靜？--解讀<藥品上市后變更管理辦法（試行）>》。近期隨著(zhù)國家局發(fā)布了注冊審評期間變更管理的文件，中國制藥企業(yè)變更監管體系就更健全了。
此文是對中國過(guò)去2年涉及變更法規的梳理和匯總，是對中國制藥行業(yè)變更監管體系總體的概述。希望可以有助于行業(yè)同仁。
第一部分：變更監管體系總體概述
在2019年修訂《藥品管理法》頒布之前，原《藥品管理法》沒(méi)有對變更管理進(jìn)行規定。當時(shí)對于變更的管理，主要依據《藥品注冊管理辦法》和附件4，以及一些零星的指導原則組成粗陋的監管體系。
在2019年修訂《藥品管理法》頒布之后，這種法規粗陋的局面得到了改善。下表匯總了截止到2022年底中國對藥品上市后變更管理的相關(guān)文件：
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項目 |
文件名稱(chēng) |
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藥品上市后變更總綱 |
《藥品上市后變更管理辦法（試行）》 |
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MAH變更申報資料要求 |
《藥品上市后變更管理辦法（試行）》附件4 藥品上市許可持有人變更申報資料要求。 |
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中藥變更評估指導原則 |
《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）》 |
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中藥變更申報資料要求 |
《已上市中藥變更事項及申報資料要求》 |
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中藥變更受理審查指南 |
《中藥變更受理審查指南（試行）》 |
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中藥醫學(xué)變更部分內容 |
《中藥注冊管理專(zhuān)門(mén)規定》（征集意見(jiàn)稿） |
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化藥變更評估指導原則 |
《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）》，此文件也涵蓋化學(xué)原料藥。 |
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溶出曲線(xiàn)問(wèn)題 |
《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）》溶出曲線(xiàn)研究的問(wèn)答 |
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化藥變更申報資料要求 |
《已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求》，此文件也涵蓋化學(xué)原料藥。 |
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化藥變更受理審查指南 |
《化學(xué)藥品變更受理審查指南（試行）》，此文件也涵蓋化學(xué)原料藥。 |
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生物制品變更評估指導原則 |
《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）》 |
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生物制品變更申報資料要求 |
《已上市生物制品變更事項及申報資料要求》 |
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生物制品變更受理審查指南 |
《生物制品變更受理審查指南（試行）》 |
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變更提交方式 |
《國家藥監局關(guān)于藥品注冊網(wǎng)上申報的公告》（2020年第145號） |
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醫學(xué)變更文件 |
已上市化學(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導原則 |
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注冊申請審評期間變更文件 |
藥品注冊申請審評期間變更工作程序（試行） |
說(shuō)明：上面匯總了國家局發(fā)布的相關(guān)文件。各省局發(fā)布的藥品上市后變更的文件很多，不一一列舉。
第二部分：某些特點(diǎn)問(wèn)題討論
問(wèn)題1：藥品上市后變更分類(lèi)問(wèn)題
關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，實(shí)在不應該稱(chēng)為問(wèn)題。因為《藥品上市后變更管理辦法（試行）》明確提到：本辦法所指藥品上市后變更包括注冊管理事項變更和生產(chǎn)監管事項變更。
注冊管理事項變更包括藥品注冊批準證明文件及其附件載明的技術(shù)內容和相應管理信息的變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊管理辦法》及相關(guān)技術(shù)指導原則的有關(guān)規定執行。
生產(chǎn)監管事項變更包括藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項變更和登記事項變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的有關(guān)規定執行。
即使面對如此清晰的要求，還有很多省局自己硬造名詞，搞出其他不倫不類(lèi)的概念，讓行業(yè)同仁困惑不已。
問(wèn)題2：關(guān)于更換生產(chǎn)場(chǎng)地的變更管理
從國家局發(fā)布的針對中藥、化藥、生物制品上市后變更評估指導原則看，國家局最初對這個(gè)問(wèn)題認識是錯誤的、混亂的。經(jīng)過(guò)漫長(cháng)的討論和分析，在2021年發(fā)布相關(guān)定稿文件時(shí)，這些概念才基本穩定下來(lái)。
針對中藥和化學(xué)產(chǎn)品，生產(chǎn)地址變更不是必然會(huì )導致技術(shù)變更發(fā)生的，因此要綜合評估。
針對生物制品，考慮到產(chǎn)品復雜性和難以通過(guò)簡(jiǎn)單技術(shù)分析來(lái)得出結論，因此針對某些涉及生產(chǎn)地址的變更，在指導原則中進(jìn)行了直接規定。例如更換生物制品制劑的分析化驗室地址，屬于重大變更。
問(wèn)題3-更換藥品生產(chǎn)場(chǎng)地，必須進(jìn)行連續3批生產(chǎn)嗎？
這個(gè)問(wèn)題和上面問(wèn)題是關(guān)聯(lián)問(wèn)題。針對中藥和化學(xué)，這個(gè)問(wèn)題需要根據全面、客觀(guān)和科學(xué)評估結果來(lái)確定，而不是一律進(jìn)行3批次生產(chǎn)。針對生物制品，需要結合指導原則規定和自己評估的結論，綜合確定。
問(wèn)題4-國家局過(guò)去發(fā)布的相關(guān)指導原則，還有效嗎？
討論：這個(gè)問(wèn)題屬于跨世紀難題。國家局發(fā)文的不規范，更讓這個(gè)問(wèn)題的答案撲朔迷離。本著(zhù)新法替代舊法的慣例，應該可以這樣理解。但是國家局每次發(fā)文，非要留下一些爭議，這也是制藥行業(yè)如此具有魅力的原因之一吧。
問(wèn)題5-微小變更申報資料提交要求
針對這個(gè)問(wèn)題，估計大部分制藥同仁會(huì )覺(jué)得很詫異。因為自變更監管體系建立以來(lái)，在大部分制藥同仁概念里面，對于藥品注冊變更里面的微小變更，應該采用年報方式來(lái)申報。但是提醒大家思考一下，微小變更也是變更，說(shuō)明變更一旦實(shí)施，藥品技術(shù)信息會(huì )變化，會(huì )不同于注冊信息。那么如果不及時(shí)申報，國家局技術(shù)底檔如何保持一致？
對此，遍覽全國各省文件，發(fā)現只有河北省藥監局文件要求，即使微小變更，也應該在發(fā)生當時(shí)進(jìn)行申報，向國家局平臺遞交。
說(shuō)明：本文不構成任何價(jià)值判斷和投資建議。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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