每年FDA都會(huì )發(fā)布一份本年度技術(shù)指南新增和修訂的工作計劃，這是制藥行業(yè)了解國際制藥行業(yè)發(fā)展脈絡(luò )的好窗口。2023年2月，FDA發(fā)布了《CDER Guidance Agenda-New & Revised Draft Guidance Documents Planned for Publication in Calendar Year 2023》。本文將結合近期國內外法規發(fā)展脈絡(luò )和這份工作計劃，為行業(yè)同仁分析梳理。

       首先說(shuō)，FDA指南確實(shí)對于很多新藥研發(fā)領(lǐng)域做出了開(kāi)拓性貢獻，因此需要行業(yè)同仁多關(guān)注。例如近期FDA發(fā)布《Considerations for the Design and Conduct of Externally Controlled Trials for Drug and Biological Products》，來(lái)幫助藥品研發(fā)人員關(guān)注涉及新生兒藥品研發(fā)中是否需要進(jìn)行長(cháng)期神經(jīng)發(fā)育研究，以支持新生兒人群用藥的安全性評估和決策。

       第一部分：總體描述和同期對比

       下面對比分析2022年度和2023年度FDA指南發(fā)布計劃的差異。

       分析：從數量看，2023年指南起草和修訂任務(wù)數量比2022年度有所減少。如果仔細對比2022年具體文件名稱(chēng)會(huì )發(fā)現，很多2022年設置的任務(wù)沒(méi)有完成，轉移到了2023年任務(wù)列表中。估計2022年度因為新冠疫情的影響，很多工作受阻。

       第二部分：各技術(shù)專(zhuān)題分析

       ◆Administrative/Procedural專(zhuān)題

       在這部分工作中，建議讀者關(guān)注《Electronic Records, and Electronic Signatures in Clinical Investigations: Questions and Answers》；這份指南發(fā)布說(shuō)明FDA對于臨床試驗數據完整性關(guān)注有所提高。

       另外，列入2023年度任務(wù)的有一個(gè)指南《Responding to CGMP Observations on Form FDA 483》，應該引起制藥行業(yè)關(guān)注。針對483表上面列出的缺陷，企業(yè)如何回復，過(guò)去都是行業(yè)經(jīng)驗；現在這個(gè)問(wèn)題終于等來(lái)了官方指南。

       ◆Biosimilars專(zhuān)題

       針對生物類(lèi)似藥的開(kāi)發(fā)，FDA將在2023年發(fā)布《Product Class-Specific Recommendations for Developing Biosimilar and Interchangeable Biological Products》，這個(gè)指南將為行業(yè)開(kāi)發(fā)可互換的生物類(lèi)似藥指明監管政策。

       ◆Generics專(zhuān)題

       仿制藥專(zhuān)題一直是FDA工作領(lǐng)域重點(diǎn)，每年擬發(fā)布的指南數量都是很多的。

       FDA將發(fā)布《ANDA and NDA Submissions: Data Integrity for BA/BE Studies at Testing Sites》說(shuō)明FDA對于BE研究的數據監管標準。

       自2016年FDA發(fā)布RTR指南以來(lái)，這是仿制藥申報人員都非常關(guān)注的一個(gè)話(huà)題。在2022年布置的任務(wù)沒(méi)有完成，因此兩個(gè)關(guān)鍵指南被轉移到2023年度，分別是《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive for DMF Facilities Deficiencies》和《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive Standards: Questions and Answers》。

       關(guān)于仿制藥申報的途徑選擇，FDA將發(fā)布指南《Determining Whether to Submit an ANDA or 505(b)(2) Application》來(lái)幫助企業(yè)是選擇ANDA途徑，還是選擇505(b)(2)途徑。

       針對仿制藥三年獨占期的問(wèn)題，2023年度FDA將發(fā)布《Three-Year Exclusivity Determinations for Drug Products》來(lái)闡釋這個(gè)問(wèn)題。

       ◆ Over-the-Counter Drugs專(zhuān)題

       國內制藥技術(shù)人員，一直對FDA對OTC監管OTC的工作產(chǎn)生謎一樣的困惑。針對如何確定OTC Monograph，FDA2023年將發(fā)布《OTC Monographs Order Requests (OMORs) - Format and Content of Data Submissions》，厘清此此問(wèn)題。

       ◆Pharmaceutical Quality/CMC專(zhuān)題

       針對穩定性試驗的管理，FDA將在2023年發(fā)布一個(gè)指《ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Q & A》，闡釋針對仿制藥中穩定性管理工作的細節。另外一個(gè)指南是《Stability Considerations for Drug Substances and Drug Products in NDAs, ANDAs, and BLAs and Associated Labeling Statements for Drug Products》。

       針對包材的管理，FDA指南還是20多年前發(fā)布的老指南；2023年將發(fā)布《Container Closure Systems for Drugs, Including Biological Products》，厘清官方對此問(wèn)題的最新看法。

       ◆Real-World Data/Real-World Evidence (RWD/RWE)專(zhuān)題

       FDA將在2023年先后發(fā)布三個(gè)涉及RWD的指南，分別是《Considerations for the Design and Conduct of Externally Controlled Trials for Drug and Biological Products 》、《Considerations Regarding Non-Interventional Studies for Drug and Biological Products》、《Using Clinical Practice Data in Randomized Controlled Trials (RCT) for Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products》。

       第三部分：特殊話(huà)題和總結

       這部分將討論FDA指南的一些特殊話(huà)題。

       ◆ICH指南

       雖然ICH 指南不是由FDA單獨發(fā)布的；但是鑒于FDA是ICH組織的發(fā)起組織，所以說(shuō)，FDA在ICH指南起草過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

       2023年，ICH將發(fā)布涉及GCP的一個(gè)指南《E6(R3) Good Clinical Practice Principles and Annex 1》。

       隨著(zhù)很多技術(shù)指南提出新的信息和申報要求，原來(lái)的ICH CTD文件格式很難承載這樣的歷史任務(wù)。因此，2023年，ICH將發(fā)布《M4Q(R2) Revision of M4Q(R1) CTD on Quality》來(lái)更新這份重要的指南。

       ICH Q3系列指南對于雜質(zhì)控制至關(guān)重要。然而，針對包材中帶來(lái)雜質(zhì)的控制，ICH一直沒(méi)有發(fā)布相關(guān)指南。2023年，ICH將發(fā)布《Q3E Impurity:Assessment and Control of Extractables and Leachables for Pharmaceuticals and Biologics》來(lái)更新行業(yè)對問(wèn)題的深度認識。

       ◆對中國制藥企業(yè)影響

       ---預計ICH組織發(fā)布的指南，對于中國制藥企業(yè)都將發(fā)生影響；需要企業(yè)預先準備。

       ---如果企業(yè)想進(jìn)入歐美市場(chǎng)，相關(guān)技術(shù)指南的影響要通過(guò)密切跟蹤來(lái)確認。

       ---還有一些藥學(xué)指南，雖然是針對歐美市場(chǎng)的，但是可能會(huì )影響國內的審評尺度調整。

       說(shuō)明：本文不構成任何投資建議和價(jià)值判斷。

       參考文獻

       1-FDA

       系列文章：《兔年談之一：歐盟關(guān)鍵法規和指南檢索應用》

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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