6月15日，Abivax遞交的「Obefazimod」臨床試驗申請獲CDE受理。Obefazimod(ABX464)是一款口服小分子同類(lèi)首 創(chuàng )藥物，其RNA剪接調節作用所產(chǎn)生的效應構成了一種強大的抗炎作用和抗病毒作用，被開(kāi)發(fā)用于治療多種炎癥性疾病（如潰瘍性結腸炎、克羅恩病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎）和多種病毒 性疾?。–OVID-19、HIV）。
Obefazimod的抗炎作用是由其結合至靶點(diǎn)帽子結合復合物（CBC）所觸發(fā)的，CBC位于每個(gè)胞內非編碼RNA分子的5'端。這種結合可導致一種長(cháng)的、非編碼RNA的剪接，從而誘導單個(gè)微小RNA（miRNA）產(chǎn)物miR-124的過(guò)度表達。miR-124隨后啟動(dòng)一種級聯(lián)反應，產(chǎn)生強大的抗炎作用。
此外，研究發(fā)現Obefazimod與CBC的結合還會(huì )增強HIV病毒復制所需的病毒RNA片段的剪接。增強的剪接產(chǎn)生一種新形式的剪接病毒RNA，可能潛在地引發(fā)HIV病毒庫中HIV感染細胞的免疫識別。
抗病毒方面，臨床前數據顯示ABX464有潛力減少或消除HIV病毒的病毒儲備，誘導長(cháng)期病毒載量的控制，防止耐藥性HIV突變體的出現。已公布的2a期臨床研究結果顯示：在完全抑制的HIV患者中，ABX464治療可降低外周血CD4+ T細胞中HIV DNA總量，同時(shí)還會(huì )降低直腸組織CD45+T細胞中HIV DNA總量。
抗炎方面，Obefazimod針對潰瘍性結腸炎（UC）的臨床試驗已進(jìn)入3期階段，針對活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）和克羅恩?。–D）的臨床試驗已進(jìn)入2期階段。
Obefazimod有望成為UC患者新選擇
治療UC方面，Obefazimod表現不錯。2018年9月公布的Obefazimod用于中重度UC患者誘導治療的2a期臨床試驗結果顯示：針對免疫調節劑失敗的中重度UC患者，接受Obefazimod治療8周后，35％的患者獲得了臨床緩解。在粘膜愈合方面，50％的患者出現了積極反應。而且，在治療4周后，與安慰劑相比，接受Obefazimod治療患者的鈣結合蛋白顯著(zhù)降低（鈣結合蛋白是UC中研究最完備的生物標志物）。
2020年9月公布的Obefazimod用于UC維持治療的2a期臨床研究數據顯示：針對先前對至少一種現有療法不耐受和/或難治的UC患者，經(jīng)過(guò)一年Obefazimod維持治療，69%的患者獲得臨床緩解，94%的患者受益于臨床應答，44%患者處于內鏡緩解。
2022年9月在The Lancet Gastroenterology & Hepatology雜志上發(fā)布的Obefazimod用于UC誘導治療的2b期臨床試驗結果顯示：與安慰劑相比，所有Obefazimod組（25 毫克、50 毫克和 100 毫克組）均顯著(zhù)改善了患有中重度活動(dòng)性UC患者的狀況。而且，Obefazimod組也達到了所有關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，包括內窺鏡改善、臨床緩解、臨床反應和糞便鈣衛蛋白減少等。
2023年4月公布的Obefazimod針對UC的2b期維持研究的兩年療效和安全性數據顯示：217名UC患者經(jīng)過(guò)每天一次口服50mg的Obefazimod治療兩年（96周）后，52.5%（n=114）的患者出現臨床緩解，59.0%（n=128）和35.9%（n=78）的患者分別實(shí)現了內窺鏡改善和內窺鏡緩解；在8周誘導研究后未顯示臨床緩解的患者亞組中，48.2%（n=81）的患者在治療兩年后顯示了新的臨床緩解；安全性和耐受性狀況與之前的結果一致，沒(méi)有觀(guān)察到相關(guān)的安全問(wèn)題。
上述試驗數據表明，Obefazimod有望成為中重度UC患者誘導治療和維持治療的新選擇。而且，Obefazimod使用方便，僅需每日口服一次。
UC新藥不斷涌現
潰瘍性結腸炎（UC）是一種慢性、非特異性腸道炎癥性疾病，以結腸黏膜連續性、彌漫性炎癥改變?yōu)樘攸c(diǎn)。UC常見(jiàn)的臨床表現為持續或反復發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀，病程多在 4～6 周以上，其中黏液膿血便是UC最常見(jiàn)的癥狀。按嚴重程度，UC可分為輕、中、重度三級，不同級別治療方案也不同。
據統計，UC影響全世界數百萬(wàn)人，嚴重影響患者的生活品質(zhì)，亟需新療法。傳統UC治療藥物柳氮磺吡啶 (SASP)、 5-氨基水楊酸(5-ASA)制劑（巴柳氮、美沙拉秦和奧沙拉秦）、激素（可的松、潑尼松龍、地塞米松等）、免疫抑制劑（如巰唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司等）和生物制劑（如阿達木單抗、英夫利昔單抗）等雖然對UC有效，但長(cháng)期使用療效有限，或者副作用大。
近年來(lái)，全球監管機構批準了多款UC治療新藥，詳見(jiàn)下表。除了TNF抑制劑，新獲批的UC新藥涉及單抗和小分子化藥，相關(guān)藥物靶點(diǎn)包括JAK、S1PR、IL-23、α4整合素等。
此外，目前全球還有多款在研UC新藥，詳見(jiàn)下表。其中S1PR調節劑Etrasimod治療中重度活動(dòng)性UC的新藥申請已于2022年12月獲FDA受理，預計今年下半年將獲批。我國恒瑞醫藥JAK1抑制劑艾瑪昔替尼進(jìn)展也較快，其UC適應癥已進(jìn)入3期臨床。期待為了有更多的UC新藥獲批上市，造福廣大患者。
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