聯(lián)拓生物（LianBio）成立于2019年，由美國生物醫藥投資基金Perceptive Advisors孵化。成立以來(lái)，聯(lián)拓生物以下一代license in模式為主，引進(jìn)多款產(chǎn)品，管線(xiàn)涵蓋心血管、眼科、腫瘤等領(lǐng)域，并與Nanobiotix、Landos Biopharma等多家全球醫藥企業(yè)合作，推動(dòng)核心產(chǎn)品進(jìn)展。其核心產(chǎn)品有哪些特殊之處？
全球新--心肌肌球蛋白抑制劑Mavacamten
Mavacamten是由 MyoKardia 公司研發(fā)的一款口服小分子藥物。2020年8月，聯(lián)拓生物宣布與MyoKardia達成戰略合作，以4000萬(wàn)美元首付款+1.475億美元監管和銷(xiāo)售里程碑付款，引進(jìn)了Mavacamten在中國及其他亞洲地區開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。2020年11 月，BMS 以131億美元收購了MyoKardia公司。
2022年4月，Mavacamten獲FDA批準用于治療肥厚型梗阻性心肌?。℉CM），這是一種遺傳性心臟病。HCM以心肌肥厚為特征，由編碼心肌肌小節蛋白的基因突變引起，是年輕人心臟性猝死（SCD）的主要原因。統計數據顯示，我國青年猝死案例中，由心肌病引起的猝死達22.9%，其中最常見(jiàn)的就是HCM。另外，它還與房顫、卒中、心力衰竭的風(fēng)險增加有關(guān)。
我國HCM患病率約為80/10萬(wàn)。HCM根據LVOT（左室流出道）壓差是否≥30mmHg分為梗阻性（oHCM）和非梗阻性（nHCM）。我國約三分之二是梗阻性肥厚型心肌病患者，三分之一是非梗阻性肥厚型心肌病患者。oHCM患者臨床癥狀往往更加嚴重，而且心衰、房顫、卒中以及死亡等風(fēng)險均顯著(zhù)高于非梗阻患者。
目前治療HCM的傳統藥物包括β受體阻滯劑、非二氫吡啶鈣通道阻滯劑和丙 吡 胺等。但這些藥物并非針對疾病的病理生理機制，療效并不確定，臨床證據有限，而且存在耐受性問(wèn)題。
Mavacamten是一款FIC的心肌肌球蛋白抑制劑，依據HCM的致病機理開(kāi)發(fā)，可通過(guò)抑制肌鈣-肌球蛋白結合，阻止肌橋形成，從而改善HCM患者的心肌收縮功能亢進(jìn)，進(jìn)而改善患者心肌舒張功能。
Mavacamten獲FDA批準上市主要是基于一項III期臨床試驗EXPLORER-HCM的關(guān)鍵數據：接受mavacamten或安慰劑治療30周，兩組分別有37%和17%的患者達到復合主要終點(diǎn)。不過(guò)處方信息中包含心力衰竭風(fēng)險的黑框警告。
今年8月，mavacamten在中國有癥狀的oHCM患者中開(kāi)展的EXPLORER-CN III期臨床研究達到主要終點(diǎn)。NMPA正在對mavacamten的新藥上市申請（NDA）進(jìn)行優(yōu)先審評。
值得一提的是，在國內，mavacamten雖尚未上市卻已備受關(guān)注，已被列入《中國肥厚型心機病指南2022》I類(lèi)藥物推薦、《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023》官方指南，是少數尚未上市就被國內兩大權威指南推薦的臨床用藥。
眼科突破性治療藥物TP-03
TP-03（0.25%洛替拉納滴眼液）是聯(lián)拓生物的另一款核心產(chǎn)品，其原研廠(chǎng)家為T(mén)arsus。2021年3月，聯(lián)拓生物與Tarsus合作，獲得TP-03在大中華區的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權。
TP-03是一款新型滴眼液，用于治療蠕形螨性瞼緣炎。其核心成分洛替拉納是一種非競爭性γ-氨基丁酸氯離子通道（GABA-Cl）拮抗劑，可選擇性抑制寄生蟲(chóng)體內的GABA-Cl通道，從而麻痹和殺死它們。由于洛替拉納具有高度親脂性，因此有利于其在螨蟲(chóng)所在的睫毛毛囊油性皮脂中的吸收。
蠕形螨性瞼緣炎是一種由體表寄生蟲(chóng)蠕形螨感染瞼緣引起的慢性炎性疾病，占所有瞼緣炎病例的2/3以上，其對瞼緣的破壞較大，而且容易反復發(fā)作。在中國，蠕形螨瞼緣炎患者多達4000萬(wàn)人。之前全球尚無(wú)相關(guān)治療藥物獲批上市。
TP-03已在美國完成了兩項關(guān)鍵性III期臨床研究，均達到了所有主要和次要終點(diǎn)，TP-03顯示出對蠕形螨瞼緣炎良好的治療效果，且安全耐受。
今年7月，FDA批準TP-03（商品名XDEMVY）獲批上市，用于蠕形螨瞼緣炎的治療，是目前唯一一款直接靶向蠕形螨瞼緣炎疾病根源的治療藥物。聯(lián)拓生物于今年下半年啟動(dòng)TP-03的III期注冊臨床試驗，以支持其在中國的注冊審批, 公司計劃于2023年第四季度公布相關(guān)數據。此外，TP-03治療瞼板腺功能障礙和萊姆病的臨床試驗也正在進(jìn)行中。
腫瘤突破性治療藥物infigratinib（英菲格拉替尼）
Infigratinib是一款具有ATP競爭性的人成纖維細胞生長(cháng)因子受體（FGFR）1-3選擇性口服TKI，由BridgeBio Pharma研發(fā)。2020年，聯(lián)拓生物獲得BridgeBio Pharma授權，擁有 infigratinib在中國大陸、中國香港和中國澳門(mén)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。
2021年6月， infigratinib獲FDA加速批準用于治療先前接受過(guò)治療、不可切除的攜帶FGFR2融合或重排的局部晚期或轉移性膽管癌（CCA）患者。
在已公布的臨床數據中，中位隨訪(fǎng)時(shí)間10.6 個(gè)月時(shí)，客觀(guān)緩解率為 23.1% (95% CI 15.6-32.2)，包括1例完全緩解和24例部分緩解；中位緩解持續時(shí)間為5.0個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.3 個(gè)月 (95% CI 為 5.6-7.6 個(gè)月)。
2023年，infigratinib再添新適應癥，擬定適應癥為既往接受過(guò)至少兩線(xiàn)系統性治療的、伴有FGFR2基因擴增的局部進(jìn)展期或轉移性胃癌或胃食管結合部腺癌患者。在IIa期概念驗證試驗中，研究結果顯示, 客觀(guān)緩解率為25.0%、觀(guān)察到的中位緩解持續時(shí)間為3.8個(gè)月。
基于上述試驗數據，CDE將infigratinib 納入胃癌治療突破性療法認定。
獨特的放療藥物NBTXR3
NBTXR3由功能化二氧化鉿（HfO2）納米顆粒組成，是一款具有FIC潛力的新型納米級放療增敏劑，經(jīng)由一次性瘤內注射給藥并通過(guò)放射療法激活，誘導腫瘤細胞死亡，能夠觸發(fā)適應性免疫反應和長(cháng)期的抗癌記憶。與單純放療相比，NBTXR3能增加放療能量在腫瘤內部的沉積，增強抗瘤效果。同時(shí)，NBTXR3獨特的放療作用機制，可以增強PD-1耐藥患者的治療潛力。
眼下，聯(lián)拓生物研發(fā)管線(xiàn)已覆蓋了心血管、眼科、腫瘤、炎癥等領(lǐng)域，如何聯(lián)動(dòng)管線(xiàn)更有效率的推動(dòng)藥物進(jìn)展，是聯(lián)拓生物需要思考的問(wèn)題。國內已有再鼎醫藥等向我們證明license in模式是能夠跑得通的，聯(lián)拓生物未來(lái)可期。
主要參考資料：
1、 Effect of Mavacamten on Chinese Patients With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: The EXPLORER-CN Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. Published online August 28, 2023.
2、 NANOBIOTIX Announces First Patient Enrolled in NANORAY-312 Global Phase III Registrational Study of NBTXR3 in Head and Neck Cancer. Retrieved Jan 05，2022, From https://ir.nanobiotix.com/news-releases/news-release-details/nanobiotix-announces-first-patient-enrolled-nanoray-312-global.
3、 聯(lián)拓生物官網(wǎng)、官方微信公眾號、二季度財報、CDE官網(wǎng)
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