Hippo信號通路是最早在黑腹果蠅中發(fā)現的一條與發(fā)育相關(guān)的信號通路，在多種生物體中通過(guò)調控細胞增殖、凋亡、干細胞自我更新，參與組織發(fā)育、組織穩態(tài)維持以及再生修復等多項生物學(xué)功能。
Hippo信號通路由一系列保守的激酶組成，其核心是一個(gè)激酶級聯(lián)反應。Mst1/2（果蠅Hippo的同源物）激酶和SAV1形成一種可磷酸化和激活LATS1/2的復合體。LATS1/2激酶反過(guò)來(lái)磷酸化并抑制轉錄共激活因子YAP和TAZ（Hippo通路的兩個(gè)主要下游效應分子）。去磷酸后，YAP/TAZ轉運到胞核，并與TEAD1-4及其他轉錄因子發(fā)生相互作用，從而誘導促進(jìn)細胞增殖并抑制凋亡的基因表達。
Hippo信號通路包含多種腫瘤抑制基因，其異常和突變會(huì )導致下游的原癌基因YAP和TAZ的過(guò)度活化，是多種腫瘤主要的致癌驅動(dòng)因素，并與多種腫瘤耐藥機制相關(guān)。研究顯示，在所有癌癥類(lèi)型中，約10%的患者的Hippo通路中發(fā)生了基因改變。
關(guān)于TEAD
轉錄增強相關(guān)結構域(TEAD)蛋白是Hippo信號通路的下游效應子，可調節細胞增殖和干細胞功能。不過(guò)TEAD無(wú)法單獨激活轉錄，需要輔助激活劑（如YAP、TAZ、VgLL和p160蛋白）的幫助。
TEAD蛋白家族包含TEAD1-4共四種轉錄因子，其轉錄輸出在腫瘤發(fā)生發(fā)展、遷移、腫瘤代謝、免疫、耐藥等過(guò)程中起重要作用。研究發(fā)現，TEAD蛋白在胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌和、前列腺癌等多種腫瘤中過(guò)表達，且其表達與患者的不良生存率相關(guān)。此外，調節TEAD蛋白的表達水平可以控制細胞的增殖和分化，從而實(shí)現組織器官的再生。
TEAD靶向藥進(jìn)展
TEAD被認為是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，全球藥企針對該靶點(diǎn)已研發(fā)出多款在研藥物，如英矽智能的ISM6331（臨床前）、貝達藥業(yè)的BPI-460372（1期臨床）、Vivace Therapeutics的VT3989（1期臨床）、諾華的IAG933（1期臨床）、Ikena Oncology的IK-930（1期臨床）、同源康醫藥的TY-1054（臨床前）、羅氏的GNE-7883（臨床前）、勤浩醫藥的GH658（臨床前）。
ISM6331是一款泛TEAD非共價(jià)抑制劑，其新穎分子骨架由英矽智能自有生成化學(xué)平臺Chemistry42生成，具有同類(lèi)最 佳（best-in-class）潛力。臨床前研究顯示：ISM6331在多個(gè)細胞系中展現出廣譜抗腫瘤效果，在動(dòng)物模型中低劑量起效，同時(shí)具備良好的口服生物利用度以及較大的安全窗。
BPI-460372是貝達藥業(yè)自主研發(fā)的新型TEAD小分子抑制劑，今年1月先后在國內和美國獲批臨床。臨床前數據顯示，BPI-460372可以特異性靶向Hippo信號通路下游的細胞核內轉錄因子TEAD，抑制下游基因的轉錄和翻譯，從而抑制腫瘤細胞的增殖、生存、分化和遷移。此外，該藥在臨床前研究中展現出優(yōu)秀的體外及體內活性、優(yōu)秀的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及良好的安全性。
VT3989是一種口服、高效、選擇性的TEAD棕櫚?；种苿?，可阻斷YAP功能，并顯示出良好的臨床前活性。該藥治療惡性間皮瘤富集晚期實(shí)體瘤及其他具有神經(jīng)纖維瘤病2(NF2)突變腫瘤的1期臨床試驗取得積極結果，并亮相2023 AACR。
IK-930是一種新型的TEAD抑制劑，通過(guò)與TEAD結合，阻止促進(jìn)癌癥進(jìn)展的多個(gè)基因轉錄，曾被FDA授予快速通道資格。臨床前結果表明，IK-930與奧希替尼聯(lián)合使用可以增加多種EGFRm腫瘤模型中的細胞凋亡，并改善抗腫瘤活性。2022年10月，Ikena Oncology與阿斯利康達成一項臨床試驗合作協(xié)議，探索奧希替尼聯(lián)合IK-930治療EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）的效果。
TY-1054是同源康醫藥獨立開(kāi)發(fā)的一款新型TEAD小分子抑制劑，擬用于治療實(shí)體瘤。已有研究結果顯示，TY-1054在體內外表現出抗腫瘤效應，且具有良好的安全性。
GH658是一款靶向TEAD蛋白棕櫚?；诖淖儤嬕种苿?。在體外試驗中，GH658展現出低納摩爾級別的TEAD抑制活性及低納摩爾級別的對NF2缺失的間皮質(zhì)瘤細胞系的增殖抑制活性。在動(dòng)物實(shí)驗中，GH658每天一次給藥能夠完全抑制NF2突變的CDX模型，并且動(dòng)物耐受良好，無(wú)明顯體重下降。此外，GH658對于多種EGFR-RAS信號通路抑制劑的耐藥模型展現出較好的體內療效。而且，GH658在多個(gè)種屬中均有較好的PK及安全性質(zhì)。
總結
TEAD抑制劑已在多項早期研究中顯示出抗腫瘤潛力，但整體來(lái)看TEAD抑制劑進(jìn)展緩慢，最快處于1期臨床。我國藥企也積極布局TEAD靶點(diǎn)，如貝達藥業(yè)、英矽智能、同源康醫藥、勤浩醫藥。腫瘤藥市場(chǎng)巨大，是國內外藥企積極布局的熱門(mén)領(lǐng)域，期待未來(lái)TEAD靶點(diǎn)可以早日迎來(lái)重大突破。
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