近日，再鼎醫藥1類(lèi)新藥「ZL-1218注射液」的臨床試驗申請獲CDE受理。據公開(kāi)資料，ZL-1218是一款針對實(shí)體瘤的新型抗CCR8抗體。
2022 AACR上公布的臨床前數據顯示：在攜帶同基因腫瘤的人CCR8敲除小鼠模型中，ZL-1218可減少腫瘤內Treg細胞，從而以劑量依賴(lài)性方式顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)。再鼎醫藥積極探索ZL-1218在聯(lián)合免疫治療中的潛力，檢測發(fā)現ZL-1218聯(lián)合抗PD-1時(shí)抗腫瘤活性增強。
關(guān)于CCR8及其靶向藥進(jìn)展
CCR8是一種七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，是CC類(lèi)趨化因子CCL1的唯一受體。研究發(fā)現，CCR8在腫瘤浸潤Treg細胞上特異性表達，但在外周血Treg細胞或正常組織上基本不表達。
CCR8的配體CCL1是由T淋巴細胞、單核細胞等分泌的小分子糖蛋白，被釋放到腫瘤微環(huán)境后可以激活腫瘤細胞上的CCR8受體，實(shí)現癌細胞的增殖、遷移和凋亡抵抗。而且，CCL1可以募集Treg細胞到腫瘤生態(tài)位，導致CD4+T細胞轉化為T(mén)regs。Tregs是一組特異性CD4陽(yáng)性淋巴細胞，其功能是抑制過(guò)度和不受控制的免疫反應，在腫瘤微環(huán)境中主要負責抑制攻擊腫瘤的免疫細胞的免疫反應。
與全身和/或正常組織的Tregs細胞相比，腫瘤中的Tregs細胞高度激活，且編碼CCR8基因的表達會(huì )高度增加。研究發(fā)現，CCR8控制腫瘤浸潤Tregs細胞的免疫抑制功能，阻斷CCR8可以耗盡Tregs細胞，可提高抗腫瘤免疫的反應。
CCR8被認為是腫瘤免疫治療潛力靶點(diǎn)，目前全球藥企針對該靶點(diǎn)已研發(fā)出多款新藥，詳見(jiàn)下表。在研CCR8靶向藥大多為單抗，主要被開(kāi)發(fā)用于治療實(shí)體瘤。研發(fā)進(jìn)度上，BMS-986340、SRF114、S-531011和LM108進(jìn)展相對較快，處于1/2期臨床。
具體品種上，BMS-986340是BMS開(kāi)發(fā)的一款CCR8單抗，通過(guò)去巖藻糖基化增強ADCC。該藥是全球進(jìn)展最快的一款正式開(kāi)啟臨床研究的CCR8靶向性抗體藥物，2021年5月啟動(dòng)一項新的1/2期臨床研究，評估其聯(lián)合O藥對多種實(shí)體瘤的治療效果。
禮新醫藥的LM108是國內首 款獲批臨床的CCR8靶向抗體，在MC38腫瘤模型中可選擇性消耗腫瘤浸潤性Tregs。在CT26同基因腫瘤模型中，LM-108鼠替代抗體單獨或與抗PD-1抗體聯(lián)合顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)。
艾美斐醫藥的IPG7236是全球第一款進(jìn)入臨床研究階段的CCR8靶向小分子拮抗劑，2021年8月在美國獲批臨床。臨床前研究顯示，IPG7236可顯著(zhù)抑制多種腫瘤的生長(cháng)（腫瘤抑制率超過(guò)70%），具有廣譜抗腫瘤活性，且與PD-1抗體藥協(xié)同增效。
普米斯的PM-1024是一款CCR8/TIGIT靶向雙抗，臨床前研究顯示其與 CCR8/TIGIT 雙陽(yáng)性細胞有很強的ADCC活性，但對CCR8和TIGIT單陽(yáng)性細胞的活性要弱得多。而且，該藥在體內具有顯著(zhù)的抗腫瘤療效，與相應的單特異性藥物相比，其抑制腫瘤生長(cháng)的效果相似或更好。
值得一提的是，近年來(lái)全球藥企圍繞CCR8靶向藥達成數項交易：2020年9月，吉利德與Jounce Therapeutics達成協(xié)議，獲得JTX-1811項目的獨家研發(fā)許可；2021年2月，Surface Oncology從Vaccinex引進(jìn)SRF114；2021年12月，FibroGen與高誠生物達成合作，對HFB1011行使獨家許可選擇權。
總結
CCR8是近年來(lái)腫瘤免疫治療領(lǐng)域非常受關(guān)注的新靶點(diǎn)，國內外藥企積極布局。目前，CCR8靶點(diǎn)尚無(wú)產(chǎn)品獲批，但已有多款進(jìn)入臨床試驗階段，且在多項試驗中顯示出抗腫瘤活性。我國藥企在CCR8領(lǐng)域表現可圈可點(diǎn)，禮新醫藥的LM108可謂處于第一梯隊，而且國內藥企還研發(fā)出了CCR8靶向小分子藥物和雙抗。期待CCR8靶點(diǎn)早日迎來(lái)首 款藥物，造福實(shí)體瘤患者。
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