1月5日，康方生物「卡度尼利單抗注射液」的2.2類(lèi)注冊申請獲CDE受理。卡度尼利單抗（Candonilimab，研發(fā)代號：AK104）是全球首 款獲批的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體，2022年6月在國內被NMPA批準用于治療既往接受過(guò)含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉移性宮頸癌，商品名：開(kāi)坦尼。

       相關(guān)臨床研究數據顯示：卡度尼利單抗與PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗的聯(lián)合療法相比，毒性顯著(zhù)降低，具有明顯的安全性和療效優(yōu)勢。目前，卡度尼利單抗已被《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）宮頸癌診療指南（2022）》、《婦科腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應用指南（2023版）》和衛健委《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2022年版）》作為晚期宮頸癌免疫治療重要推薦方案，并被納入《肝細胞癌免疫聯(lián)合治療多學(xué)科中國專(zhuān)家共識(2023版)》。

       據公開(kāi)資料，卡度尼利單抗價(jià)格為13220元/瓶（125mg）。按照“3+2”救助方案，卡度尼利單抗年治療費用不高于19.8萬(wàn)元人民幣。高昂的治療費用或成為卡度尼利單抗開(kāi)拓市場(chǎng)的阻礙，不過(guò)卡度尼利單抗市場(chǎng)表現不錯，2022年上市后6個(gè)月的銷(xiāo)售額就達到5.46億元，2023上半年銷(xiāo)售額漲至6.058億元。遺憾的是，2023年醫保談判卡度尼利單抗再次未能成功入圍。

       據CDE藥物臨床試驗登記與信息公式平臺，卡度尼利單抗登記了超30項臨床試驗，適應癥涉及晚期肝細胞癌、局部晚期或轉移性非小細胞肺癌、廣泛期小細胞肺癌、局部晚期不可切除或轉移性高度微衛星不穩定型（MSI-H）或錯配修復缺陷型（dMMR）實(shí)體瘤、非角化性分化型或未分化型鼻咽癌、復發(fā)或難治外周 T 細胞淋巴瘤、晚期或轉移性胃腺癌或胃食管結合部腺癌、外陰癌等。

       治療宮頸癌方面，除了二線(xiàn)治療，卡度尼利單抗一線(xiàn)治療宮頸癌的臨床試驗AK104-303也已取得成功。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照3期研究，旨在評估卡度尼利聯(lián)合含鉑化療+/-貝伐珠單抗對比安慰劑聯(lián)合含鉑化療＋/-貝伐珠單抗一線(xiàn)治療持續、復發(fā)或轉移性宮頸癌的有效性和安全性。2023年11月，康方生物宣布AK104-303研究達到由獨立中心影像評估（BICR） 基于 RECIST v1.1 評估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要研究終點(diǎn)：與安慰劑聯(lián)合含鉑化療＋/-貝伐珠單抗相比，卡度尼利聯(lián)合含鉑化療+/-貝伐珠單抗在PFS有統計學(xué)顯著(zhù)改善（全人群，即無(wú)論PD-L1表達，包含PD-L1 CPS≥1人群以及PD-L1 CPS＜1人群）。不過(guò)，該研究另一主要研究終點(diǎn)OS尚未達到事件數，未做正式的統計分析，但已顯示OS改善趨勢。

       此外，卡度尼利單抗治療胃癌方面也已取得不錯進(jìn)展。2023年11月，康方生物宣布卡度尼利單抗聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱 (XELOX) 對比安慰劑聯(lián)合 XELOX 一線(xiàn)治療不可手術(shù)切除的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管結合部腺癌（GC/GEJC）的3期臨床研究AK104-302在期中分析中達到主要研究終點(diǎn)：卡度尼利聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療顯著(zhù)延長(cháng)了全人群（無(wú)論PD-L1表達）患者的OS，達到預設的優(yōu)效性標準。

       筆者推測此次卡度尼利單抗申報的適應癥為：聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱 (XELOX)一線(xiàn)治療不可手術(shù)切除的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管結合部腺癌（GC/GEJC）。

       胃癌是全球第五大高發(fā)癌癥和第四大癌癥死亡原因，2020年全球約有近110萬(wàn)確診病例，76萬(wàn)死亡病例。胃癌早期癥狀不典型，超70%患者確診時(shí)已發(fā)展為晚期，約90-95%胃癌是腺癌。而胃食管結合部腺癌是一種起源于并跨越食管與胃連接區域的胃癌。據不完全統計，在過(guò)去的一年，局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管結合部腺癌（GC/GEJC）一線(xiàn)治療取得不錯進(jìn)展。

       ●2023年2月，百濟神州PD-1單抗替雷利珠單抗（百澤安）被NMPA正式批準，聯(lián)合氟尿嘧啶類(lèi)和鉑類(lèi)藥物化療用于PD-L1高表達的局部晚期不可切除的或轉移性的胃或胃食管結合部腺癌（G/GEJ）的一線(xiàn)治療。而且該適應癥已被納入2023年國家醫保。

       ●同月，基石藥業(yè)舒格利單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療不可手術(shù)切除的局部晚期或轉移性胃/胃食管結合部腺癌的新適應癥上市申請獲CDE受理。舒格利單抗是一款抗PD-L1單克隆抗體，目前已獲批多個(gè)適應癥：聯(lián)合化療一線(xiàn)治療轉移性IV期無(wú)驅動(dòng)基因非小細胞肺癌（NSCLC）；治療同步或序貫放化療后未出現疾病進(jìn)展的、不可切除、III期NSCLC；復發(fā)或難治性結外NK/T細胞淋巴瘤；一線(xiàn)治療不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性食管鱗癌。

       已公布的舒格利單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療局部晚期或轉移性胃/胃食管結合部腺癌的注冊性臨床研究GEMSTONE-303數據顯示：與安慰劑聯(lián)合化療的對照組相比，舒格利單抗聯(lián)合化療顯著(zhù)改善研究者評估的PFS（舒格利單抗組中位PFS為7.6個(gè)月，安慰劑組為6.1個(gè)月）。而且，舒格利單抗聯(lián)合化療可顯著(zhù)改善患者的OS（舒格利單抗組中位OS為14.6個(gè)月，而安慰劑組為12.5個(gè)月）。

       ●2023年7月和8月，安斯泰來(lái)佐妥昔單抗一線(xiàn)治療Claudin18.2陽(yáng)性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處腺癌的上市申請先后獲FDACDE受理。佐妥昔單抗是一款靶向Claudin18.2的IgG1單克隆抗體。

       已公布的佐妥昔單抗（Zolbetuximab）聯(lián)合mFOLFOX6（奧沙利鉑、亞葉酸 + 氟尿嘧啶聯(lián)合方案）一線(xiàn)治療Claudin18.2陽(yáng)性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處腺癌的SPOTLIGHT研究結果顯示：與安慰劑+mFOLFOX6相比，Zolbetuximab+mFOLFOX6可顯著(zhù)改善患者的PFS和OS。具體數據為：與安慰劑組，Zolbetuximab+mFOLFOX6組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低24.9%，達到主要研究終點(diǎn)。而且，Zolbetuximab+mFOLFOX6組患者PFS和OS也延長(cháng)（mPFS 10.61個(gè)月vs 8.67個(gè)月；mOS 18.23個(gè)月vs 15.54個(gè)月）。

       此外，已公布的佐妥昔單抗（Zolbetuximab）聯(lián)合CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑聯(lián)合方案）一線(xiàn)治療Claudin 18.2 陽(yáng)性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌的GLOW研究數據顯示：與安慰劑+CAPOX組相比，Zolbetuximab+CAPOX組的中位PFS顯著(zhù)延長(cháng)（8.21個(gè)月vs 6.80個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低31.3%。而且，與安慰劑+CAPOX組相比，Zolbetuximab+CAPOX組的中位OS顯著(zhù)延長(cháng)（14.39個(gè)月vs 12.16個(gè)月），死亡風(fēng)險降低22.9%。此外，Zolbetuximab+CAPOX組的ORR和完全緩解（CR）率均高于安慰劑+CAPOX組（53.8% vs 48.8%；3.1% vs 1.5%），兩組中位DoR分別為6.28個(gè)月和6.18個(gè)月。

       ●2023年10月，奧賽康的ASKB589注射液獲NMPA批準開(kāi)展3期臨床試驗，評價(jià)ASKB589或安慰劑聯(lián)合CAPOX（奧沙利鉑和卡培他濱）及PD-1抑制劑一線(xiàn)治療CLDN18.2 陽(yáng)性的不可切除的局部晚期、復發(fā)性或轉移性胃及食管胃交界處腺癌患者的有效性和安全性。

       ASKB589是奧賽康自主研發(fā)的ADCC增強型第二代抗CLDN18.2人源化單克隆抗體。2023 IGCC上口頭匯報的ASKB589治療實(shí)體瘤的多中心1/2期試驗結果顯示：在A(yíng)SKB589臨床2期擴組研究中，有可測量病灶且至少有過(guò)一次治療后腫瘤評估的具CLDN18.2中高表達的患者接受了6mg/kg和10mg/kg的ASKB589聯(lián)合CAPOX治療，經(jīng)研究者確認的客觀(guān)緩解率（cORR）為79.2%, 疾病控制率（DCR）達95.8%。

       ●2023年12月，默沙東PD-1單抗帕博利珠單抗（商品名：可瑞達）被NMPA批準聯(lián)合含氟尿嘧啶類(lèi)和鉑類(lèi)藥物化療，一線(xiàn)治療局部晚期不可切除或轉移性HER2-陰性胃或胃食管結合部腺癌。