藥品標準在確保藥品質(zhì)量，保證患者用藥安全方面，發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。因此世界各國藥政當局都對藥品的質(zhì)量標準管理給予了高度關(guān)注。中國國家藥監局在過(guò)去漫長(cháng)的歲月中，由于各種原因，遲遲未發(fā)布針對藥品標準管理的高等級文件；而關(guān)于中藥標準的管理操作，更因為中藥的復雜性，產(chǎn)生了眾說(shuō)紛紜的現實(shí)困境。
在2023年7月4日，NMPA發(fā)布《國家藥監局關(guān)于發(fā)布《藥品標準管理辦法》的公告》（2023年第86號），結束了中國藥政歷史上長(cháng)期對質(zhì)量標準無(wú)高層管理文件的歷史。這個(gè)文件還有3個(gè)配套文件，為了等待這些配套文件的發(fā)布，因此NMPA擬定《藥品標準管理辦法》自2024年1月1日起施行。
雖然在2024年1月1日開(kāi)始《藥品標準管理辦法》已經(jīng)開(kāi)始實(shí)施，但是由于其他配套文件滯后，因此在現實(shí)中產(chǎn)生了行政文件不能有效實(shí)行的現實(shí)錯位。為了盡快解決這個(gè)問(wèn)題，2024年2月5日，NMPA發(fā)布《國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《中藥標準管理專(zhuān)門(mén)規定（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》，鋪上了這塊欠缺的磚。本文將對這份新發(fā)的草案文件進(jìn)行分析，以幫助中藥企業(yè)理解國家最新政策。
第一部分：《藥品標準管理辦法》的不足
雖然這份文件的起草和修訂經(jīng)歷了漫長(cháng)的歲月，但是由于NMPA并未充分考慮中國制藥行業(yè)現實(shí)情況，并未從藥政體系全局看待此文件實(shí)施后產(chǎn)生的影響，因此很多條款很不合適。具體案例參見(jiàn)下表：
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條款 |
內容 |
分析 |
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第二十五條 |
新版國家藥品標準頒布后，持有人經(jīng)評估其執行的藥品標準不適用新頒布的國家藥品標準有關(guān)要求的，應當開(kāi)展相關(guān)研究工作，按照藥品上市后變更管理相關(guān)規定，向藥品審評中心提出補充申請并提供充分的支持性證據。符合規定的，核準其藥品注冊標準。 |
◆MAH如果評估自己的標準不適用于新頒布的國家藥品標準，應該是使用原注冊標準；但是這條卻要求MAH提交補充申請；這實(shí)在讓人難以理解。 |
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第三十一條 |
第三十一條新版國家藥品標準頒布后，執行藥品注冊標準的，持有人應當及時(shí)開(kāi)展相關(guān)對比研究工作，評估藥品注冊標準的項目、方法、限度是否符合新頒布的國家藥品標準有關(guān)要求。 對于需要變更藥品注冊標準的，持有人應當按照藥品上市后變更管理相關(guān)規定提出補充申請、備案或者報告，并按要求執行。 |
◆這條要求和上面一條明顯不同，但是內容是對立的。MAH如果要變更標準，需要評估并提出補充申請、備案或者報告。在一個(gè)法規里面，存在2條內容完全對立的情況。按照上面第25條和本條（第31條），MAH是無(wú)論如何都需要提交補充申請的。 |
分析：如果仔細閱讀EMA和EDQM發(fā)布的針對歐盟境內藥品質(zhì)量標準變更的文件，會(huì )發(fā)現為了協(xié)助企業(yè)快速實(shí)施變更，EDQM和EMA的文件更具有實(shí)操性；因為避免了反復的現場(chǎng)檢查、抽樣，并快速審評，以確保企業(yè)有充分時(shí)間可以應對每次官方標準調整帶來(lái)的影響。
第二部分：中藥標準管理專(zhuān)門(mén)規定草案的技術(shù)要點(diǎn)
特點(diǎn)1-提出了中藥標準的特殊性
例如《中藥標準管理專(zhuān)門(mén)規定》的第五條（堅持與臨床安全性、有效性相關(guān)聯(lián)原則） 應當堅持以臨床為導向，科學(xué)設置中藥標準中的質(zhì)量控制方法、項目和指標，建立與中藥臨床使用安全性和有效性相關(guān)聯(lián)的質(zhì)量控制體系。這條要求和2020版《藥品注冊管理辦法》相一致，確保中藥質(zhì)量標準是為客觀(guān)評估療效而設立。
又例如，第六條（堅持整體質(zhì)量控制原則） 中藥標準的研究和制定，應當堅持整體評價(jià)質(zhì)量，以實(shí)現中藥質(zhì)量的穩定可控為目標，根據關(guān)鍵質(zhì)量屬性及產(chǎn)品特點(diǎn)，建立反映中藥整體質(zhì)量的控制方法和指標。這樣的內容對于督促中藥研發(fā)人員和團隊深刻中藥質(zhì)控的整體性原則是至關(guān)重要的。不能把中藥的每個(gè)組分或者每個(gè)階段產(chǎn)物分開(kāi)看，應該整體看待。同樣，這份文件的第七條也從另外一個(gè)側面闡釋了整體性原則：中藥材、中藥飲片、中藥 配方顆粒、中藥提取物以及中成藥的藥品標準在技術(shù)要求、質(zhì)量控制理念、生產(chǎn)質(zhì)量管理等相關(guān)方面應當保持協(xié)調，注重彼此之間量質(zhì)傳遞及轉化的關(guān)聯(lián)性。
再例如，這份文件的第九條（堅持安全性原則） 中藥標準應當關(guān)注中藥質(zhì)量安全風(fēng)險，結合農藥殘留、重金屬與有害元素、真菌毒素、植物生長(cháng)調節劑等外源性有毒有害成份及內源性有毒有害成份的安全風(fēng)險評估結果，合理設置必要的檢查項目和限量要求。這和制藥行業(yè)強化安全管理、促進(jìn)用藥安全的大趨勢是一致的。
特點(diǎn)2-對支持標準研究的樣品提出明確要求
這份文件提到，中藥標準的起草單位應當保證標準研究用樣品基原準確、具有代表性。中藥材和中藥飲片標準研究用樣品，應當充分考慮藥材基原、產(chǎn)地、野生品和栽培品、種植養殖方式、生長(cháng)年限、采收期、產(chǎn)地加工、炮制、生產(chǎn)企業(yè)、貯藏等關(guān)鍵質(zhì)量影響因素，對樣品基原進(jìn)行鑒定，合理評估樣品的批次及數量，確保樣品的代表性符合要求。研究制定新的中藥材標準，還應當收集藥材基原相關(guān)原植物、動(dòng)物、礦物的標本，在采集標本過(guò)程中需要注重收集生態(tài)環(huán)境、存儲方式以及原植物、動(dòng)物、礦物的有關(guān)資料及反映相關(guān)標本采收和制作流程等的圖像資料。研究制定中成藥標準、中藥 配方顆粒標準、中藥提取物標準時(shí)，應當盡可能收集所有在產(chǎn)企業(yè)的樣品。
上面這些要求都非常合理與現實(shí)，體現了質(zhì)量標準為現實(shí)服務(wù)、為商業(yè)化工藝服務(wù)、為臨床使用藥品服務(wù)的基本原則。
特點(diǎn)3-針對炮制作用的差異提出標準的適應性
例如規定中提到：對具有"生熟異治"特點(diǎn)的中藥飲片品種，應當建立區別于對應生品的專(zhuān)屬性質(zhì)量控制方法，科學(xué)合理設置質(zhì)量控制項目。對具有"減毒增效"特點(diǎn)的中藥飲片，應當關(guān)注炮制過(guò)程對中藥飲片成份的影響，對炮制"減毒增效"機理進(jìn)行研究，在中藥飲片標準中制定針對性的質(zhì)量控制項目。
這樣規定更具有現實(shí)操作性和使用價(jià)值。在過(guò)去很長(cháng)時(shí)間，標準和實(shí)際工藝、操作活動(dòng)分離是不合適的，應該盡快糾正。
特點(diǎn)4-對于行業(yè)過(guò)去長(cháng)久以來(lái)的困惑問(wèn)題進(jìn)行了闡釋
由于中藥特殊性，很多中成藥的標準中包括處方信息和制法信息。過(guò)去對于這些信息是否是強制的，如何應用和遵循，存在這較大誤解和爭議。這份文件的第四十一條對此問(wèn)題進(jìn)行了明確規定：中成藥標準中的【制法】項是對中成藥生產(chǎn)工藝的概括性說(shuō)明，如提取溶劑、提取方法、分離、濃縮、干燥、成型等主要步驟和關(guān)鍵參數，一般按照1000個(gè)制劑單位規定制成總量。
從上面描述看，中成藥標準中的制法內容不是強制的，是概括性說(shuō)明信息。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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