慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）是指異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）后，受者在重建供者免疫的過(guò)程中，來(lái)源于供者的淋巴細胞攻擊受者臟器產(chǎn)生的臨床病理綜合征（包括經(jīng)典型 cGVHD 和重疊綜合征）。cGVHD發(fā)生機制復雜，臨床表現多樣，個(gè)體差異大，病程遷延持久，其主要病理生理過(guò)程是免疫炎癥反應，常見(jiàn)和特征性的病理改變是纖維化。
cGVHD是造血干細胞移植(HSCT)的主要并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為30%-70%。而且，cGVHD是導致非復發(fā)死亡率(NRM)最常見(jiàn)的原因（37.8%）。
cGVHD治療現狀
目前，cGVHD的一線(xiàn)治療是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI，如環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司），但其-線(xiàn)治療有效率僅為50%，超一半患者需要在2年內接受二線(xiàn)治療。而且長(cháng)期大劑量使用容易導致不良反應。
cGVHD二線(xiàn)治療目前還無(wú)標準的優(yōu)選治療方案，但臨床上有多個(gè)藥物可供選擇，如甲氨蝶呤、蘆可替尼、伊布替尼、利妥昔單抗、伊馬替尼、間充質(zhì)干細胞、小劑量白介素-2（IL-2）、嗎替麥考酚酯等，不過(guò)具體選擇哪個(gè)藥物藥根據患者的病情進(jìn)行個(gè)體化選擇。
其中蘆可替尼是一款口服JAK1/2抑制劑，2021年9月被FDA批準用于治療曾接受過(guò)一種或兩種全身性治療的成人和12歲cGVHD患者。新英格蘭醫學(xué)雜志（NEJM）上發(fā)表的蘆可替尼治療cGVHD的3期臨床試驗REACH3結果顯示：與當前最 佳療法相比，蘆可替尼可顯著(zhù)提高青少年和成人cGVHD患者的客觀(guān)緩解率（ORR）、無(wú)失敗生存率（FFS）和癥狀緩解率（SR）。此外，蘆可替尼還于2023年4月在國內被批準用于治療對糖皮質(zhì)激素或其他系統治療應答不充分的12歲及以上急性移植物抗宿主?。╝GVHD）患者。
伊布替尼是FDA批準的首 個(gè)cGVHD治療藥物，它一款口服BTK抑制劑抑制劑，2017年8月被FDA批準用于治療經(jīng)過(guò)一次或多次治療失敗的cGvHD成年患者，2022年8月又被FDA批準用于治療1歲及以上、曾接受過(guò)一次或多次治療失敗的cGVHD患兒。已公布的伊布替尼治療cGVHD的單臂臨床試驗數據顯示：67% cGVHD患者癥狀得到改善，48％患者實(shí)現5個(gè)月或更久的持續癥狀改善。
不過(guò)蘆可替尼和伊布替尼這兩款藥物主要作用于cGVHD的炎癥階段，沒(méi)有直接的抗纖維化作用機制。而且，這兩款藥物也存在明顯副作用，其中蘆可替尼治療后發(fā)生≥3級不良事件的比例高達57%，而且有5.5%患者發(fā)生任意級別的CMV感染或再激活。伊布替尼治療后發(fā)生≥3級感染發(fā)生率高達47.4%，其中最常見(jiàn)的有肺炎（21.1%）和蜂窩織炎（15.8%），且還有10.5%的患者發(fā)生≥3級血小板減少。
cGVHD三線(xiàn)治療有限，據不完全統計僅有蘆可替尼、伊布替尼和貝舒地爾。而且，尤其對于糖皮質(zhì)激素耐藥（SR）cGVHD的三線(xiàn)治療，臨床上存在明顯未滿(mǎn)足的醫療需求。其中，Kadmon Holdings/賽諾菲的Rezurock（belumosudil，貝舒地爾）于2021年7月被FDA批準用于治療先前接受過(guò)至少2種系統療法治療失敗的cGVHD兒科（年齡≥12歲）和成人患者。
貝舒地爾是一款rho相關(guān)的含卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制劑。而ROCK2介導的信號通路在調節炎癥和纖維化反應中具有重要作用。該藥通過(guò)減輕STAT3的磷酸化，加強STAT5的磷酸化，從而下調過(guò)度活化的T輔助細胞（Th17），并增強調節性T細胞（Treg）功能，進(jìn)而重建免疫平衡。目前，該藥已于2023年8月在國內被批準用于治療cGVHD。
cGVHD在研藥物進(jìn)展
隨著(zhù)對cGVHD研究的深入，以及新藥的研發(fā)，目前全球還有多款新藥被開(kāi)發(fā)用于治療cGVHD，詳見(jiàn)下表。值得一提的是，cGVHD治療領(lǐng)域出現了新靶點(diǎn)藥物，Axatilimab是一種靶向集落刺激因子-1受體（CSF-1R，被認為是控制單核細胞和巨噬細胞存活和功能的細胞表面蛋白）的單抗。在臨床前模型中，抑制CSF-1R信號傳導已被證明可減少疾病介導的巨噬細胞及其單核細胞前體的數量，并阻止皮膚和肺cGVHD的發(fā)展。目前，該藥用于治療至少經(jīng)過(guò)兩線(xiàn)系統治療失敗cGVHD的BLA正在美國接受優(yōu)先審查，PDUFA日期為2024年8月28日。
已公布的Axatilimab治療復發(fā)性或難治性活動(dòng)性GVHD成人和兒童患者的2期臨床AGAVE-201數據顯示：治療前6個(gè)月內，每2周接受0.3mg/kg治療組患者的ORR最高，為74%，而且該治療組中位反應時(shí)間為1.7個(gè)月，其中60%的患者在12個(gè)月時(shí)保持反應。此外，在0.3mg/kg劑量組中，55%患者在改良的Lee癥狀量表評分（次要終點(diǎn)）中至少獲得7分的改善。而且，在基線(xiàn)時(shí)觀(guān)察到所有涉及器官的器官特異性反應，在纖維化主導的器官中有顯著(zhù)反應：食管（78%）、關(guān)節和筋膜（76%）、肺（47%）和皮膚（27%）。
安全性方面，試驗中最常見(jiàn)出現的治療相關(guān)不良事件是天冬氨酸氨基轉移酶、血液肌酸磷酸激酶、脂肪酶、乳酸脫氫酶和丙氨酸氨基轉移酶升高。
和譽(yù)醫藥也自主研發(fā)了一款CSF-1R靶向藥，即ABSK021。與Axatilimab不同，ABSK021是一款全新的口服、高選擇性、高活性CSF-1R小分子抑制劑，被開(kāi)發(fā)用于治療腱鞘巨細胞瘤、cGVHD和晚期胰腺癌等，其中針對腱鞘巨細胞瘤的臨床試驗已進(jìn)入3期階段，針對cGVHD的臨床試驗已進(jìn)入2期階段。2023年12月，和譽(yù)醫藥與默克就該藥達成獨家許可協(xié)議，首付款金額高達5.03億元。
我國藥企也積極布局cGVHD領(lǐng)域，其中泰德制藥的TDI01是一款高選擇性ROCK2抑制劑，被開(kāi)發(fā)用于治療特發(fā)性肺纖維化、塵肺病、cGVHD等疾病，其中治療中重度cGVHD的臨床試驗處于1b/2期階段。
正大天晴的TQ05105是一個(gè)全新具有國家自主知識產(chǎn)權的小分子JAK1/2及ROCK1/2靶向抑制劑，已有臨床數據顯示：TQ05105對于糖皮質(zhì)激素相關(guān)或依賴(lài)性cGVHD治療有很好的療效，最 佳緩解率達86%，且對于皮膚黏膜、口腔、肺等器官損傷具有很好的療效。
與國際上市JAK2抑制劑相比，TQ05105的總體緩解率、療效、各臟器功能特別是肺纖維化均顯示出很好的結果，這或與其為JAK/ROCK雙靶點(diǎn)的作用機制相關(guān)。
恒瑞醫藥的SHR0302是其自主研發(fā)的一款高選擇性JAK1抑制劑，2023年其口服溶液在國內獲批開(kāi)展治療cGVHD的臨床試驗。此外，該藥還被開(kāi)發(fā)用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、潰瘍性結腸炎、特應性皮炎、斑禿、銀屑病關(guān)節炎等，其中其片劑治療成人及12歲以上青少年中重度特應性皮炎的3期臨床試驗已達到共同主要終點(diǎn)及次要終點(diǎn)；其外用軟膏用于治療輕中度特應性皮炎的臨床試驗也已進(jìn)入3期階段。
總結
作為造血干細胞移植(HSCT)的主要并發(fā)癥之一，cGVHD后線(xiàn)治療還存在很大未滿(mǎn)足的市場(chǎng)需求。目前，國內外多家藥企積極布局cGVHD后線(xiàn)治療，其中Axatilimab有望今年出線(xiàn)，成為首 款治療cGVHD的CSF-1R靶向藥。和譽(yù)醫藥、恒瑞醫藥、正大天晴等國內藥企也積極布局cGVHD領(lǐng)域，期待我國藥企研發(fā)的cGVHD新藥可以早日迎來(lái)重大突破。
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