1. 腫瘤學(xué)加速批準替代終點(diǎn)的爭議

       FDA的加速批準計劃允許根據替代終點(diǎn)而不是總生存率作為監管審批的憑據?？傮w生存率通常是腫瘤學(xué)的黃金標準，畢竟腫瘤學(xué)療法的終 極目標是延長(cháng)患者的生命。因此加速批準政策中引發(fā)廣泛爭論的一點(diǎn)就在于替代終點(diǎn)的合理性。

       最近發(fā)表在《美國醫學(xué)會(huì )雜志》上的一篇文章《接受加速批準的癌癥藥物的臨床效益和監管結果》（Clinical Benefit and Regulatory Outcomes of Cancer Drugs Receiving Accelerated Approval）聲稱(chēng)，2013年至2017年獲得加速批準的癌癥藥物中， 經(jīng)過(guò) 5 年多的隨訪(fǎng)后，41% (19/46) 的患者在驗證性試驗中并未改善總體生存率或生活質(zhì)量，另外 15% 的患者尚未獲得這方面的結果。

       2. 加速批準風(fēng)險收益比

       依照替代終點(diǎn)作為標準對加速批準項目進(jìn)行審批，其風(fēng)險收益比究竟如何？

       首先，通過(guò)加速審批上市的藥物，并非全部缺乏臨床益處，很多藥物通過(guò)了上市后驗證性研究并最終升級為全面批準。不可否認的是，獲得加速批準藥物至少針對替代終點(diǎn)獲得了成功，但它們并不一定優(yōu)于當前的護理標準。而且值得注意的是，將加速批準轉變?yōu)槿媾鷾释ǔＪ腔诳傮w生存獲益方面的數據。

       4月22日發(fā)表在Journal of the National Comprehensive Cancer Network上的一篇文章檢查了截至 2022 年 12 月通過(guò)加速批準途徑上市的 69 種腫瘤療法，這些療法獲得了總體生存率的數據。這些適應癥涵蓋罕見(jiàn)且快速進(jìn)展的晚期癌癥，例如中位總生存期為 16 個(gè)月且預期壽命延長(cháng) 6 個(gè)月的持續性、復發(fā)性或轉移性宮頸癌。

       該研究的主要發(fā)現包括：

       • 分析估計，從 2006 年到 2022 年，在可獲得總體生存數據的 69 種加速批準產(chǎn)品中，約 91.1萬(wàn)名癌癥患者的生命年增加了約 26.3萬(wàn)年。如果這個(gè)時(shí)間表延長(cháng)到 2026 年，額外的生命年將增加到 38.2萬(wàn)年（圖1）。

       • 在亞組分析中，接受孤兒藥指定產(chǎn)品治療的 264061 人生命年延長(cháng)了 145413 年，比標準治療延長(cháng)了 16.5%。

圖1. 按癌癥類(lèi)型劃分的年度和累積 LYG (life years gained，增加生命年)。CML，慢性粒細胞白血??； LYG，獲得的生命年； MM，多發(fā)性骨髓瘤； NSCLC，非小細胞肺癌； RCC，腎細胞癌。（圖片來(lái)源：Journal of the National Comprehensive Cancer Network）

       3. 失敗的加速批準，問(wèn)題出在加速批準本身嗎？

       Journal of the National Comprehensive Cancer Network的這篇文章表明，加速批準并非完 美的，這是眾所周知的事實(shí)，一些通過(guò)加速批準途徑上市的藥物確實(shí)在驗證性試驗中失敗了。但需要強調的是，這是產(chǎn)品的失敗，而不應該被看做流程的失敗，只能說(shuō)流程可能存在缺陷。

       首先要強調的是，癌癥的加速批準并不可以過(guò)度地"由此及彼"地推廣到其它罕見(jiàn)疾病和一些常見(jiàn)疾病，例如已經(jīng)成功確定生物標志物的乙型肝炎。

       除此之外，很難預測哪種加速批準療法將產(chǎn)生優(yōu)于現有的一線(xiàn)療法?，F實(shí)世界證據在加速批準后的驗證性研究中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，但這并不意味著(zhù)這個(gè)過(guò)程會(huì )更加耗時(shí)，只是說(shuō)上市后驗證性研究與傳統的隨機對照試驗（RCT）有所不同。

       當一種用于治療嚴重疾病的藥物預計比現有治療方法具有優(yōu)勢時(shí)，根據美國法律可以使用加速批準途徑。數據必須始終是 FDA 每項決策的基礎，但數據并不總是黑白分明的。就像很多研究中，統計學(xué)給出的p值表明治療組相對于對照組具有統計顯著(zhù)性，但未必能獲得FDA的批準，因為可能不具備臨床顯著(zhù)性。因此FDA在審視加速批準項目的數據時(shí)，有時(shí)會(huì )出現模棱兩可的情況，就像當初加速批準杜氏肌營(yíng)養不良癥基因療法Elevidys時(shí)那樣，會(huì )在晦澀不明的數據面前衡量風(fēng)險收益比，從而做出是否進(jìn)行加速批準的決定。

       但正所謂"不審勢即寬嚴皆誤"，FDA面對著(zhù)的是對治療疾病望眼欲穿的患者群體和他們背后的患者權益組織。為此FDA推出了以患者為中心的藥物開(kāi)發(fā) (PFDD，Patient-focused drug development) 策略，確保捕獲患者的經(jīng)驗、觀(guān)點(diǎn)、需求和優(yōu)先事項，將其納入藥物開(kāi)發(fā)和評估中?；颊叩穆曇艨梢詭椭鶩DA了解藥物開(kāi)發(fā)和評估的治療背景。

       從以患者為中心的藥物開(kāi)發(fā)計劃中汲取的一個(gè)重要教訓是，患者往往愿意接受更高的風(fēng)險換來(lái)利益，而這些利益在審評者來(lái)看卻只是次要的好處。

       如何讓盡可能有效的藥物最快地抵達患者手中，是加速批準的核心要義。一項研究發(fā)現，依靠加速批準上市的癌癥治療比傳統批準的時(shí)間平均早三到四年。 例如禮來(lái)的胸膜間皮瘤和非小細胞肺癌藥物Alimta^®（pemetrexed）加速批準使得超過(guò) 900 萬(wàn)人提前獲得藥物。 從這一角度來(lái)看，加速批準符合了30年前制定策略時(shí)的初衷。

       4. FDA加速批準指南與替代終點(diǎn)的修正

       2023年3月24日， FDA發(fā)布了加速批準腫瘤藥物的臨床試驗設計指南草案，允許單臂試驗和客觀(guān)反應率（ORR, objective response rate）作為替代終點(diǎn)，并且有可能仍然使用PFS作為將加速批準升級為全面批準的依據。該指南草案指出，那些基于單臂試驗獲得加速批準的腫瘤學(xué)療法，FDA可能要求上市后試驗來(lái)評估PFS或總體生存率，并且可能需要單獨的隨機對照試驗。包括NBCC（National Brest Cancer Coalation）在內的組織已經(jīng)對于使用ORR和PFS替代終點(diǎn)證明臨床效應的做法表示了反對。

       另一方面，FDA的舉動(dòng)還透露出修正替代終點(diǎn)的意圖。在2024年4月12日召開(kāi)的FDA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議上，微小殘留病 (MRD，minimal residual disease) 被一致認為是恰當的支持多發(fā)性骨髓瘤治療藥物加速批準的新型終點(diǎn)。微小殘留病是指在治療結束后，經(jīng)過(guò)常規檢測方法無(wú)法檢測到的極微小的癌細胞或異常細胞。在癌癥治療中，常規的臨床檢查可能無(wú)法檢測到微小殘留病，但通過(guò)更敏感的檢測方法，如分子生物學(xué)技術(shù)或流式細胞術(shù)，可以檢測到極少量的殘留癌細胞。微小殘留病的存在可能暗示著(zhù)患者可能在未來(lái)復發(fā)，因此對于評估治療效果和預測患者預后至關(guān)重要。腫瘤藥物委員會(huì )認為，如果未來(lái)發(fā)現MRD并不可靠地預測疾病進(jìn)展或患者生存，那么先前基于MRD作為終點(diǎn)所做的加速批準可以被取消。MRD未來(lái)作為多發(fā)性骨髓瘤新的替代終點(diǎn)，也就意味著(zhù)FDA有可能將淘汰ORR作為這一適應癥加速批準的替代終點(diǎn)。腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )還討論了 MRD 評估的敏感性，專(zhuān)家一致認為 10-5 閾值是合適的。

       很顯然，盡管行業(yè)認可加速批準的動(dòng)機，但針對試驗設計、終點(diǎn)選擇和審評標準的爭議，恐怕仍然要持續很長(cháng)的時(shí)間。與此同時(shí)，FDA也逐漸認識到了加速批準可能帶來(lái)的弊端，并且正在通過(guò)尋求新的法案和監管規定來(lái)不斷修正失誤，并且優(yōu)化加速批準的風(fēng)險利益比。未來(lái)肯定還會(huì )出現加速批準但最終被證明為無(wú)效的藥物，但非戰之罪。

       Ref.

       Liu, I, T. T. et al. Clinical Benefit and Regulatory Outcomes of Cancer Drugs Receiving Accelerated Approval. JAMA. Published online April 07, 2024. doi:10.1001/jama.2024.2396

       Benedict, A. et al. Life Years Gained From the FDA Accelerated Approval Program in Oncology: A Portfolio Model. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 22. 04. 2024.

       CDER Patient-Focused Drug Development. FDA. 14. 02. 2024.

       Oncology Drug Development in Focus: FDA Offers Recommendations for Clinical Trial Designs to Support Accelerated Approval. Ropes & Gray. 29. 03. 2023.

       Clinical Trial Considerations to Support Accelerated Approval of Oncology Therapeutics. FDA. 24. 03. 2024.

       FDA Guidance on Accelerated Approval Trial Design for Oncology Drugs Falls Short. NBCC. 02 .0 6. 2023.

       Pitts, P. J. et al. Bashing accelerated approval isn't supported by the data. STAT. 23. 04. 2024.

       Silverman, B. Minimal Residual Disease Gains Max US FDA AdComm Support For Myeloma Trials. Pink Sheet. 12. 04. 2024.