作者：肖彥

       "冰桶挑戰"曾經(jīng)在互聯(lián)網(wǎng)上風(fēng)靡一時(shí)，讓更多的公眾了解了一種罕見(jiàn)的疾病--肌萎縮側索硬化癥（ALS），也常被稱(chēng)為"漸凍癥"，它位列世界五大疑難雜癥之一。在這一挑戰活動(dòng)的發(fā)起人之一帕特里克·奎恩（Patrick Quinn）的生命中，他與漸凍癥進(jìn)行了長(cháng)達7年的頑強抗爭。然而，最終他未能戰勝病魔，在37歲的年紀離世。

       奎恩的離世讓人深感痛惜，但他所發(fā)起的"冰桶挑戰"卻在公眾中掀起了對漸凍癥這一罕見(jiàn)病的關(guān)注浪潮。通過(guò)這一活動(dòng)，更多的人開(kāi)始了解并關(guān)注漸凍癥患者的生活和挑戰，從而推動(dòng)了社會(huì )對這一疾病的認知和關(guān)注度的提升。

       一、什么是漸凍癥？

       漸凍癥，醫學(xué)上稱(chēng)為肌萎縮側索硬化（ALS），已被世界衛生組織（WHO）列為五大無(wú)解疾病之一。這種運動(dòng)神經(jīng)元疾病格外常見(jiàn)，不幸的患者在患病之后的3到5年內，往往將面臨癱瘓甚至生命的終結。ALS的發(fā)病機制與運動(dòng)神經(jīng)元中突變型超氧化物歧化酶1（SOD1）蛋白和神經(jīng)絲的積累有關(guān)，這凸顯了緩解疾病治療的迫切需要。目前的療法，例如利魯唑和依達拉奉，只能緩解癥狀。

       二、Toferson上市

       值得注意的是，在2023年4月25日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了一款名為T(mén)oferson的反義寡核苷酸（ASO）藥物上市，這一舉措為治療SOD1基因突變的漸凍癥患者帶來(lái)了新希望，也是首個(gè)也是唯一一個(gè)針對ALS的基因療法。

       Toferson是一種反義寡核苷酸（ASO），由渤健和lonis共同開(kāi)發(fā)，專(zhuān)門(mén)針對SOD1突變基因產(chǎn)生的mRNA，以阻止有毒SOD1蛋白的產(chǎn)生（圖1）2,5。Toferson通過(guò)鞘內給藥，直接進(jìn)入脊髓周?chē)哪X脊液。它進(jìn)入運動(dòng)神經(jīng)元并與SOD1 mRNA特異性結合，形成RNA-DNA雜合體。這種雜合體是RNase H依賴(lài)性雜交體的底物，它會(huì )切割RNA鏈，導致突變型SOD1 mRNA的降解。最終使血漿突變型SOD1蛋白和神經(jīng)絲輕鏈減少2。

       當SOD1基因發(fā)生突變，錯誤地表達時(shí)，它會(huì )在我們的大腦和脊髓中產(chǎn)生異常的SOD1蛋白。隨著(zhù)這些異常蛋白的不斷積累，它們會(huì )逐漸損害控制身體各種肌肉運動(dòng)的神經(jīng)細胞。當神經(jīng)細胞受損或被破壞時(shí)，會(huì )釋放神經(jīng)絲，突變SOD1蛋白積累得越多，被殺死的神經(jīng)細胞就越多，腦脊液和血液中的神經(jīng)絲水平也就越來(lái)越高，因此，神經(jīng)絲水平被認為是漸凍癥疾病進(jìn)展的重要生物標志物。當這種傷害積累到一定程度時(shí)，就會(huì )引發(fā)漸凍癥的主要癥狀，表現為身體活動(dòng)變得笨拙、力量減弱以及肌肉萎縮等現象。對于這種攜帶SOD1基因突變的侵襲性漸凍癥患者，他們的ALSFRS-R評分通常每個(gè)月?lián)p失1-1.5分。如果不進(jìn)行治療，預期該患者的疾病進(jìn)展會(huì )非?？?，并在6-12個(gè)月內導致嚴重殘疾，并且很可能在1.5-2年內死亡。

       圖一 來(lái)源文獻2

       三、Toferson治療SOD1-ALS的安全性和有效性

       關(guān)于Toferson對于治療SOD1-ALS的安全性和有效性如何評估的問(wèn)題，一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究納入了50例SOD1突變的成年ALS患者。該研究的主要焦點(diǎn)在于對藥物的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行考察，同時(shí)監測治療第85天時(shí)腦脊液中的SOD1蛋白濃度相對于基線(xiàn)的變化情況。結果顯示，Toferson在治療過(guò)程中總體呈現安全特性，并能夠顯著(zhù)降低腦脊液中SOD1蛋白的水平。

       為了更全面地了解Toferson的安全性和潛在的臨床效益，研究團隊隨后開(kāi)展了一項更大規模的Ⅲ期臨床研究，即VALOR研究。該研究共納入了108例SOD1突變的成年ALS患者。

       在關(guān)鍵的分析數據中（n=60），相較于安慰劑組，使用Toferson治療的患者在第28周時(shí)，其在A(yíng)LSFRS-R評分上的下降程度較基線(xiàn)更小。雖然這一主要指標的變化沒(méi)有達到統計學(xué)上的顯著(zhù)水平（差異1.2分，P=0.97），但在疾病進(jìn)展及臨床功能的多個(gè)次要和探索性評估項目中，觀(guān)察到了傾向于Toferson的積極趨勢。

       此外，根據VALOR研究及開(kāi)放標簽擴展研究的12個(gè)月數據，早期采用Toferson治療可以減緩患者在運動(dòng)和呼吸功能、肌肉力量以及生活質(zhì)量方面的下降速度。

       四、結語(yǔ)

       肌萎縮側索硬化癥，作為一種神經(jīng)退行性疾病，可導致脊髓和大腦的運動(dòng)神經(jīng)元遭受?chē)乐負p傷，最終走向變性和死亡。在這種疾病的發(fā)病過(guò)程中，一個(gè)不容忽視的因素便是運動(dòng)神經(jīng)元內部突變型SOD1蛋白以及神經(jīng)絲的異常堆積。漸凍癥作為一種復雜的病癥，其中僅有少數--大約2%至6%的患者--被確認攜帶有SOD1基因的突變。這類(lèi)特殊的漸凍癥病例多數情況下呈現出家族遺傳的特性，但值得注意的是，在部分非家族遺傳的散發(fā)性漸凍癥患者中，也觀(guān)察到了SOD1基因的突變現象。

       Toferson已獲得了美國食品和藥物管理局（FDA）與歐洲藥品管理局（EMA）的認證許可，被正式批準為針對攜帶SOD1基因突變的漸凍癥成年患者的治療手段。在針對ALS的關(guān)鍵發(fā)病機制的研究中，Tofersen的誕生可謂是一場(chǎng)革命性的突破。作為首個(gè)，同時(shí)也是迄今為止唯一的基因療法，它為治療肌萎縮側索硬化提供了一條全新的途徑。然而，關(guān)于Toferson是否對除了SOD1基因突變以外的漸凍癥類(lèi)型具有相似療效，目前仍是一個(gè)未知數，這需要更深入的研究來(lái)揭示。

       研究團隊透露，他們接下來(lái)的工作重點(diǎn)將聚焦于對接受Toferson治療的患者的詳細結果進(jìn)行分析。盡管該藥物在部分患者中取得了積極的治療效果，但并非所有患者都表現出相同的響應程度。這背后可能涉及藥物的劑量調整問(wèn)題，同時(shí)也不能排除是由于在不同階段的漸凍癥患者中使用該藥物所導致的療效差異。這些問(wèn)題均是研究團隊接下來(lái)需要深入探討和解決的。

       圖二 Toferson（商品名Qalsody）

       參考文獻：

       1.Zhou W, et al. Current insights in the molecular genetic pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. Front Neurosci. 2023 Aug 10;17:1189470.

       2.Saini A, et al. Breaking barriers with tofersen: Enhancing therapeutic opportunities in amyotrophic lateral sclerosis. Eur J Neurol. 2023 Nov 17.

       3.中華醫學(xué)會(huì )神經(jīng)病學(xué)分會(huì )肌萎縮側索硬化協(xié)作組. 肌萎縮側索硬化診斷和治療中國專(zhuān)家共識2022. 中華神經(jīng)科雜志. 2022;55(6):581-588.

       4.Miller T, et al. Phase 1-2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2020 Jul 9;383(2):109-119.

       5.https://www.als.org/navigating-als/living-with-als/fda-approved-drugs/tofersen

       6.Miller TM, et al. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1099-1110.

       7.https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-partner-biogen-provides-update-tofersen-phase-3-valor

       8.https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-provides-update-fda-advisory-committee-meeting-tofersen