年初，GSK以10億美元首付款、4億美元里程碑款收購Aiolos Bio。后者的核心管線(xiàn)AIO-001 引自恒瑞醫藥，代價(jià)是2500萬(wàn)美元首付款，研發(fā)及銷(xiāo)售里程碑款10.25億美元，以及銷(xiāo)售分成。

       在外界看來(lái)，恒瑞醫藥被狠狠賺了一筆差價(jià)。

       作為這一事件的后續，恒瑞醫藥悄然間完成了一筆60億美元的大BD。

       5月16日，恒瑞醫藥宣布，將GLP-1產(chǎn)品組合HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在除大中華區以外的全球范圍內開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家權利有償許可給美國Hercules公司。

       根據協(xié)議條款，Hercules將向恒瑞醫藥支付首付款和近期里程碑款1.1億美元，臨床開(kāi)發(fā)及監管里程碑款累計不超過(guò)2億美元，銷(xiāo)售里程碑款累計不超過(guò)57.25億美元，及達到實(shí)際年凈銷(xiāo)售額低個(gè)位數至低兩位數比例的銷(xiāo)售提成，交易總額超60億元。

       對于恒瑞醫藥來(lái)說(shuō)，這筆交易已經(jīng)創(chuàng )造了價(jià)值。通過(guò)前期1.56億元左右的研發(fā)投入，撬動(dòng)總價(jià)60億美元的交易，其中僅首付款便達到了1億美元。

       并且，交足“學(xué)費”之后，恒瑞醫藥的BD策略升級了。除了首付款、里程碑等，恒瑞醫藥還將獲得Hercules19.9%的股份。

       Hercules是今年5月，貝恩資本生命科學(xué)基金聯(lián)合AtlasVentures、RTW資本、Lyra資本出資4億美元剛剛成立的公司。也就是說(shuō)，恒瑞醫藥用藥品權益換股權，相當于技術(shù)入股，與海外基金一起攢局。

       前后不到一年時(shí)間，兩起BD，恒瑞醫藥的經(jīng)歷，或許也能給行業(yè)帶來(lái)一定啟示。

       / 01 /

       1.56億人民幣撬動(dòng)60億美元

       恒瑞醫藥正在加速發(fā)力BD。

       去年，恒瑞醫藥達成了總交易額超40億美元的5項授權合作，其中將抗癌創(chuàng )新藥HRS-1167與SHR-A1904獨家許可給德國默克，交易總額可超14億歐元。

       今年，僅剛剛完成的這起交易，便超過(guò)了去年全年的總額。

       在禮來(lái)、諾和諾德的帶領(lǐng)下，GLP-1的火熱不必多言，美國一二級市場(chǎng)對減肥藥更是極度追捧。

       但如今的GLP-1賽道群星聚集，儼然一片紅海。對于后來(lái)者，要想在這條賽道上占據一席之地，絕對是一個(gè)不小的挑戰。

       Hercules看中的三款產(chǎn)品，分別是口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HRS-7535，GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑多肽注射和口服產(chǎn)品HRS9531以及下一代腸促胰島素產(chǎn)品HRS-4729。其中，HRS-7535、HRS9531處于臨床II期，HRS-4729則處于臨床前研究。

       兩款處于臨床階段的管線(xiàn)中，HRS-7535將參與全球小分子GLP-1研發(fā)的角逐。圍繞GLP-1的升級賽早已打響，小分子藥物研發(fā)如火如荼。畢竟，看起來(lái)無(wú)論是在穩定性還是藥代動(dòng)力學(xué)特性方面，小分子藥物都應該比多肽類(lèi)似物更有優(yōu)勢，尤其是在口服制劑的開(kāi)發(fā)方面。

       當然，小分子GLP-1還有許多問(wèn)題需要攻克。首當其沖的就是安全性問(wèn)題，即便是輝瑞也在這方面接連翻車(chē)。

       HRS9531則需要與禮來(lái)的Tirzeptide進(jìn)行PK，而后者無(wú)論是在降糖還是減重領(lǐng)域，增長(cháng)勢頭均十分迅猛。尤其替爾泊肽的減肥品牌Zepbound，去年11月獲批上市，不到兩個(gè)月就創(chuàng )收近2億美元，今年一季度的銷(xiāo)售額已經(jīng)超過(guò)5億美元。當然，HRS9531還有一個(gè)潛在優(yōu)勢，即其開(kāi)發(fā)了口服制劑，目前全球范圍內尚無(wú)口服同類(lèi)產(chǎn)品上市。

       透過(guò)這兩款產(chǎn)品，也能看出恒瑞醫藥fast follow的實(shí)力。不過(guò)這并不會(huì )改變研發(fā)九死一生的規律。

       盡管管線(xiàn)前途尚未可知，但這并不妨礙為公司創(chuàng )造價(jià)值。三款產(chǎn)品目前合計披露已投入研發(fā)費用約1.56億元，而此次交易，僅首付款便達到了1億美元，完成技術(shù)轉讓后，還會(huì )有1000萬(wàn)美元的近期里程碑款到賬。

       比起首付款，市場(chǎng)更關(guān)注的，或許是這起交易金額之外的謀劃。

       / 02 /

       出海攢新局

       在出海這條路上，交足學(xué)費后，恒瑞醫藥正在摸索一種新的出海形式。

       通過(guò)技術(shù)入股，與海外資本一起攢局。

       Hercules正是為這起交易而生。今年5月，貝恩資本生命科學(xué)基金聯(lián)合Atlas Ventures、RTW資本、Lyra資本出資4億美元，認購70.1%的股份，恒瑞醫藥則通過(guò)這起交易，占股19.9%。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這起交易中，由海外風(fēng)投創(chuàng )建Hercules并管理，恒瑞醫藥持有部分股權，Hercules獲得產(chǎn)品許可權，最終實(shí)現產(chǎn)品出海。

       這種形式在海外并不少見(jiàn)，但國內尚屬新的探索。某種程度上，Hercules就像當初的Aiolos，區別在于，前者是恒瑞醫藥技術(shù)參股成立的公司。通過(guò)Hercules出海，恒瑞醫藥在降低自身風(fēng)險的同時(shí)，也能分享到更多收益，避免出現類(lèi)似年初被賺差價(jià)的情況。

       而恒瑞醫藥之所以能夠與海外資本共同攢局，除了其研發(fā)實(shí)力，或許與其在出海這條路上交的“學(xué)費”，同樣密不可分。

       本次領(lǐng)投Hercules的貝恩資本以及Atlas Venture，是Aiolos去年10月A輪2.45億美元融資的領(lǐng)投方。當初投資Aiolos看中的，就是恒瑞醫藥的AIO-001 以及Aiolos管理團隊在自免領(lǐng)域的豐富經(jīng)驗。

       這也意味著(zhù)，它們是第二次與恒瑞醫藥打交道。上一筆投資，僅4個(gè)月時(shí)間，Aiolos便被GSK收購，高額獲利退出；這一次則直接與恒瑞醫藥共同攢局。

       從里程碑款構成來(lái)看，57.25億美元中，僅2億美元是基于臨床開(kāi)發(fā)及監管里程碑付款。

       基于HRS-7535臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)度及FDA首次獲批上市，Hercules需要向恒瑞支付累計不超過(guò) 2億美元的里程碑款。剩余97%的里程碑款則需要等待產(chǎn)品上市銷(xiāo)售后才能獲得，由于產(chǎn)品尚處于臨床階段，這部分費用的兌現還需要很長(cháng)的時(shí)間。

       從里程碑款的構成來(lái)看，或許Hercules就是奔著(zhù)海外biotech的經(jīng)典路徑，甚至想要復制Aiolos的成功。畢竟，GLP-1賽道的內卷，不是一般企業(yè)能扛住的。

       而趁著(zhù)風(fēng)口，把自己的藥物高價(jià)賣(mài)給大藥企，雖然拿到的錢(qián)少一些，但總算落袋為安，不用再擔心資金、研發(fā)風(fēng)險。如果運氣好，藥物上市后還能持續收到分紅。

       究竟是靠自己一路研發(fā)到上市、銷(xiāo)售，還是轉手賺差價(jià)，如何才能創(chuàng )造更高的ROI，Hercules背后的資本，或許比誰(shuí)都清楚。

       / 03 /

       資產(chǎn)價(jià)值最大化

       2018年，輝瑞曾對管線(xiàn)進(jìn)行過(guò)一次大調整，將原先管線(xiàn)占比第三高的神經(jīng)疾?。–NS）領(lǐng)域的所有I/II期和臨床前階段項目全部砍掉。

       后來(lái)在貝恩資本的撮合下，由貝恩資本、輝瑞共同出資（其中貝恩資本出資3.5億美元），將部分CNS項目及研發(fā)團隊被重組為Cerevel。

       2023年12月，艾伯維宣布87億美元收購Cerevel，看中的最核心的管線(xiàn)之一，是毒蕈堿受體M4的選擇性正變構調節劑emraclidine，適應癥是治療精神分裂癥，已經(jīng)進(jìn)入2期臨床。Cerevel之前，Karuna研發(fā)的KarXT即將上岸，Karuna則被BMS斥資140億美元收入麾下。

       在毒蕈堿受體風(fēng)起之際，Cerevel開(kāi)始尋求被MNC收購的機會(huì )，盡管被老東家輝瑞“拒絕”，但最終成功賣(mài)身艾伯維，貝恩資本也由此收獲5年10倍的收益。

       回過(guò)頭看Aiolos，同樣的配方、熟悉的味道。一筆筆交易，足見(jiàn)貝恩資本作為全球頂級風(fēng)投的老練與精到。

       Hercules后續如何發(fā)展尚不可知，即使其將產(chǎn)品轉手賣(mài)出，恒瑞醫藥依然能夠保留原有交易中的分成權益，而且還能從轉手的增值中獲得19.9%的收益。

       顯然，恒瑞醫藥從與Aiolos的授權交易中吸取了教訓。

       對于藥企來(lái)說(shuō)，出海并非易事，和國際化接軌也不是一件能夠速成的事情，需要公司對團隊能力進(jìn)行培養，也需要有更多的實(shí)戰經(jīng)驗或者教訓作為參考。

       關(guān)于BD這件事，眾所周知的一點(diǎn)是，十分考驗引進(jìn)方的眼光，在對項目進(jìn)行源頭挑選時(shí)，要具備能夠找到和判斷高臨床價(jià)值藥物的能力。

       而少有人關(guān)注的是，BD同樣十分考驗交易雙方對技術(shù)性條款的把握，因為每個(gè)deal都不是標準化的，需要具體而談。

       比如首付款。這是BD交易的“驗金石”，能在一定程度上體現引進(jìn)方的“誠意”。引進(jìn)方為了降低成本，自然希望越低越好，授權方則是希望越高越好，最終還是取決于雙方對產(chǎn)品的價(jià)值判斷。在大藥企內部，因管線(xiàn)太多，一些產(chǎn)品的價(jià)值被忽視而“賤賣(mài)”也時(shí)有發(fā)生。

       再比如銷(xiāo)售分成，可高可低。再鼎醫藥引進(jìn)重癥肌無(wú)力新藥艾加莫德，根據argenx的2023年年報說(shuō)法，分成比例只有10%。這一比例并不算高，據德邦醫藥預測，艾加莫德銷(xiāo)售峰值將超過(guò)25億元；

       而傳奇生物與強生的合作中，因共同承擔了西達基奧侖賽的研發(fā)費用，傳奇生物也獲得了海外權益50%的分成。根據強生預測，西達基奧侖塞今年的銷(xiāo)售額將超過(guò)10億美元，年銷(xiāo)售峰值則高達50億美元。正是來(lái)自美國的高收入分成，支撐著(zhù)傳奇生物的業(yè)績(jì)不斷發(fā)展。

       立足當下，國產(chǎn)創(chuàng )新藥正加速以license out形式出海。在這一背景下，無(wú)論何種交易形式，藥企都應該在自身價(jià)值最大化層面，備足功課。

       底層邏輯說(shuō)來(lái)也不難，只5個(gè)字：利益最大化。

       看上去，恒瑞醫藥在交完學(xué)費后，正在變得深諳此道。