LIV-1，又稱(chēng)SLC39A6或ZIP6，屬于鋅轉運蛋白SLC39A家族。SLC39A家族被證明可促進(jìn)細胞外或細胞器內的鋅離子轉運到細胞質(zhì)，具有鋅離子吸收（influx）攝取功能。該家族包含14個(gè)成員，可分為4個(gè)亞家族，即ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。而鋅離子在信號轉導、基因表達、減數分裂、免疫功能、凋亡控制和細胞周期進(jìn)程等生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。
關(guān)于LIV-1
LIV-1蛋白包括6-8個(gè)跨膜域，氨基和羧基末端均位于細胞外或囊泡內，其中第3和4跨膜域間存在富含組氨酸的結構域，該區域具有結合鋅離子的功能，并具有金屬蛋白酶活性。LIV-1主要功能是將鋅離子從細胞外轉移至細胞內，并且是酶、轉錄因子和信號分子發(fā)揮作用機制中的關(guān)鍵蛋白。
LIV-1在組織的表達具有異質(zhì)性，主要表達在激素控制組織中，且表達對雌激素水平敏感。LIV-1最早作為雌激素調節基因被發(fā)現存在于淋巴結累及的乳腺癌中，近年來(lái)研究發(fā)現其在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宮頸癌和肝癌等多種腫瘤細胞中高表達，但在正常組織有限表達。LIV-1在不同腫瘤中的表達率不同，文獻顯示其在乳腺癌中表達率達93%，黑色素瘤中表達率為82%，前列腺癌中表達率為72%，卵巢癌中為48%，子宮癌中為30%，肺癌中為10%。
作為腫瘤相關(guān)的潛力分子，LIV-1在腫瘤發(fā)生過(guò)程的分子機制復雜，有待進(jìn)一步闡明。信號轉導及轉錄激活因子３（STAT3）和鋅指蛋白（Snail）是上皮間質(zhì)轉化（EMT）通路的主要標志物。LIV-1是STAT3的下游靶基因，促進(jìn)鋅指蛋白Snail的入核。而Snail基因可降低與細胞黏附有關(guān)的基因表達，在上皮細胞轉化為間質(zhì)細胞的過(guò)程中起重要作用。因此，LIV-1可通過(guò)影響Snail表達，調節細胞分化過(guò)程。
但在不同腫瘤中，LIV-1的作用機制有所不同。研究發(fā)現，在乳腺癌中，LIV-1運輸鋅離子進(jìn)入細胞，會(huì )抑制GSK3β的活性，失活的GSK3β不能磷酸化Snail，使Snail留在核內抑制細胞交聯(lián)基因E-cadherin的轉錄，促進(jìn)細胞遷移。在食管鱗癌中，LIV-1是STAT3的下游靶基因，LIV-1通過(guò)調控Snail2基因，參與食管鱗癌的EMT過(guò)程 。
此外，研究發(fā)現，腫瘤微環(huán)境中LIV-1的表達會(huì )被例如EGF、IGF-1等生長(cháng)因子所激活。在前列腺腫瘤細胞系中，LIV-1過(guò)表達會(huì )引起EGFR磷酸化和ERK磷酸化，其下游信號可誘導細胞的遷移和入侵行為 。在食管癌中，過(guò)表達LIV-1的細胞，可激活AKT和ERK通路，調節M(mǎn)MP1、MMP3、MYC和SLUG表達。
LIV-1靶點(diǎn)進(jìn)展
LIV-1被認為是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，目前全球藥企針對該靶點(diǎn)已開(kāi)發(fā)出幾款藥物，如Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A，Seagen）、BRY812（博銳生物）、HLX41（復宏漢霖），其中Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）進(jìn)展最快，目前已進(jìn)入2期臨床。
Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）是Seagen開(kāi)發(fā)的一款ADC，由LIV1靶向人源化IgG1單抗SLC39A6和Seagen經(jīng)典的mc-VC-MMAE偶聯(lián)而出，DAR值為4。Ladiratuzumab vedotin被開(kāi)發(fā)用于治療三陰性乳腺癌（TNBC）等實(shí)體瘤，2021年ESMO年會(huì )公布的臨床1/2期研究數據顯示：ladiratuzumab vedotin每周一次給藥治療安全性可控，且有初步抗腫瘤活性，二線(xiàn)治療29例轉移性TNBC的ORR為28%；另一項1b/2期臨床研究數據顯示：ladiratuzumab vedotin聯(lián)合帕博利珠單抗治療TNBC的ORR為35%，且對初診時(shí)即為IV期或此前接受過(guò)輔助/新輔助治療的患者均能誘導緩解。
2020年9月，Seagen與默沙東達成2項新的腫瘤學(xué)戰略合作，其中包括ladiratuzumab vedotin方面簽訂的總價(jià)值42億美元的合作。然而，由于TNBC領(lǐng)域競爭激烈，新療法的出現導致藥物開(kāi)發(fā)需要達到更高的療效閾值，2023年默沙東在發(fā)布2023H1財報時(shí)宣布降低開(kāi)發(fā)ladiratuzumab vedotin的優(yōu)先級。
BRY812是國內首款獲批臨床的LIV-1靶向ADC，其采用博銳生物CysLink不可逆化學(xué)偶聯(lián)技術(shù)平臺和高度穩定的連接子，將LIV-1靶向抗體與小分子毒素偶聯(lián)。BRY812可識別腫瘤細胞表面過(guò)表達的LIV-1，并與其結合，ADC-靶點(diǎn)復合物通過(guò)內吞作用進(jìn)入腫瘤細胞溶酶體內，釋放小分子毒素殺傷腫瘤細胞。2023年7月，BRY812在國內獲批臨床，擬用于治療晚期惡性腫瘤。
臨床前研究顯示：BRY812具有明顯的腫瘤生長(cháng)抑制效果，具備潛在同類(lèi)最佳的抗腫瘤活性，相比于其他同類(lèi)藥物具有更穩定的循環(huán)穩定性，能在腫瘤中有效釋放載荷的同時(shí)增強ADC循環(huán)穩定性，顯著(zhù)減少毒素的脫落和交換，具有良好的安全性及更優(yōu)的治療窗。此外，BRY812能夠誘導免疫原性細胞死亡（ICD），增強 PD(L)-1 等免疫療法的抗腫瘤作用。
總結
ADC是目前研發(fā)非?；馃岬囊粭l賽道，在今年ASCO大會(huì )上更是大放異彩。但相較于HER2、TROP2、Nectin-4等熱門(mén)靶點(diǎn)，LIV-1進(jìn)展相對較慢，且在研藥物較少，進(jìn)展較快的ladiratuzumab vedotin治療TNBC的臨床試驗數據并不很亮眼。我國藥企在LIV-1領(lǐng)域也有布局，但鑒于該靶點(diǎn)進(jìn)展狀況，研發(fā)失敗的風(fēng)險還是挺高的。不過(guò)，總有人要做第一個(gè)吃螃蟹的人，期待LIV-1靶點(diǎn)可以早日迎來(lái)重大突破。
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