2023 年 12 月10日，FDA批準的基因編輯和基因治療鐮狀細胞病療法上市兩天后，諾華的生物化學(xué)家 Pamela Ting 在美國血液學(xué)會(huì )年會(huì )上做了一份全體報告。

       Pamela Ting描述了一種表型篩選，該篩選產(chǎn)生的結果會(huì )導致胎兒血紅蛋白激增，這種蛋白質(zhì)與最近批準的基因編輯療法經(jīng)過(guò)改造后產(chǎn)生的蛋白質(zhì)相同。

       但與售價(jià) 220 萬(wàn)美元的基因編輯療法不同的是，諾華的化合物是小分子蛋白質(zhì)降解劑，也就是分子膠，其生產(chǎn)和管理成本要低得多。

       3個(gè)月前，諾和諾德宣布了一筆潛在交易總額14.6億美元的合作，加大其在分子膠領(lǐng)域的研發(fā)力度。2023年以來(lái)，包括BMS、羅氏、默沙東等大藥企相繼與海外biotech達成分子膠技術(shù)平臺/項目合作，潛在交易總額超過(guò)百億美元。

       分子膠，作為破解傳統小分子藥物耐藥突變及不可成藥難題的利器，又一次站上了風(fēng)口。

       面對巨大的市場(chǎng)空間，國內藥企同樣不甘落后。諾誠健華、正大天晴、康樸生物、達歌生物、格博生物等藥企紛紛布局……

       并且，過(guò)去一周，達歌生物牽手武田，嘉越醫藥與美國Erasca展開(kāi)分子膠項目合作；因普那布林上市失敗而陷入困境的萬(wàn)春醫藥，則因其子公司SEED的分子膠項目而股價(jià)大漲，自2月份以來(lái)漲幅超200%。

       新的競速開(kāi)始了，所有人都在等待著(zhù)一個(gè)成功的故事。

       / 01 /

       不可成藥靶點(diǎn)的救贖

       近幾十年來(lái)，隨著(zhù)結構生物學(xué)的發(fā)展，已經(jīng)發(fā)現了數千種與疾病相關(guān)的蛋白結構，傳統的藥物研發(fā)通過(guò)調控這些蛋白結構和活性來(lái)治療疾病。比如小分子抑制劑的經(jīng)典作用模式是“占據驅動(dòng)”，通過(guò)和蛋白的活性位點(diǎn)或變構位點(diǎn)結合，以廢除該蛋白的功能。

       但傳統的小分子抑制劑面臨著(zhù)耐藥突變和難成藥靶點(diǎn)兩大挑戰。

       根據2017年NRDD綜述的統計，彼時(shí)FDA批準的1578個(gè)藥物僅僅靶向了667種靶蛋白，其中小分子藥物靶向了549種，大分子藥物靶向了146種，僅占潛在靶點(diǎn)的1/3。大量潛在靶點(diǎn)受限于小分子藥物的局限性難以開(kāi)發(fā)藥物。

       正是在這一背景下，靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)成為了小分子藥物研發(fā)的一種開(kāi)創(chuàng )性策略。

       所謂蛋白降解，主要通過(guò)誘導致病靶蛋白的快速降解發(fā)揮治療作用。理論上，致病靶點(diǎn)都消失了，不可成藥和耐藥性的問(wèn)題自然迎刃而解。TPD分為PROTAC和分子膠兩大類(lèi)?！禤ROTAC，小分子藥物的“百憂(yōu)解”？》

       分子膠，顧名思義像膠水一樣的小分子。其工作原理是通過(guò)與一種稱(chēng)為E3泛素連接酶的酶結合，改變其表面形狀，使其能夠與目標蛋白結合。一旦形成三者結合，E3連接酶就會(huì )在蛋白質(zhì)中添加一條泛素分子鏈，從而觸發(fā)細胞的蛋白質(zhì)降解系統，將目標蛋白質(zhì)分解。

       在傳統的小分子藥物中，藥物與致病靶點(diǎn)結合占據了結合位點(diǎn)，使得致病靶點(diǎn)無(wú)法正常發(fā)揮作用，而對于不可成藥靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，由于沒(méi)有結合位點(diǎn)，傳統小分子藥物則無(wú)法與其結合。

       在細胞內部，很多生理過(guò)程是需要靠300000多個(gè)蛋白與蛋白的相互作用完成，比如快速的修飾和調節，或是快速的合成和降解。

       分子膠正是利用了細胞內天然的過(guò)程，迫使原本不會(huì )相互結合的蛋白質(zhì)與E3連接酶發(fā)生作用，從而實(shí)現對疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的降解。

       如此一來(lái)，就解決了藥物靶點(diǎn)不可成藥的難題；由于致病靶點(diǎn)被裂解，自然也不會(huì )存在耐藥性的問(wèn)題。

       這也是其與PROTAC技術(shù)最有吸引力的地方。而相比分子量較大的PROTAC，通常難以遵守類(lèi)藥五原則，提高生物利用度、實(shí)現口服給藥往往存在較高的設計壁壘，分子膠的分子量較小，某種程度上簡(jiǎn)化了PROTAC降解劑的結構，具有更好的成藥性，代表性藥物如沙利度胺、來(lái)那度胺等。

       / 02 /

       “賭”平臺的MNC

       分子膠降解劑的故事與沙利度胺密切相關(guān)。

       盡管早在90年代分子膠的概念就被提出，但直到2013年，研究人員才闡明了沙利度胺類(lèi)似物作為分子膠降解劑的作用機制，這才徹底打開(kāi)了分子膠領(lǐng)域的大門(mén)。

       2014年之后，分子膠降解劑逐漸興起，并逐步發(fā)展成為研發(fā)人員關(guān)注的小分子藥物焦點(diǎn)；過(guò)去幾年，全球醫藥圈掀起了一波研發(fā)熱潮，大藥企也相繼入局。

       而與其他領(lǐng)域以引進(jìn)管線(xiàn)為主不同的是，分子膠領(lǐng)域的交易則是以MNC合作開(kāi)發(fā)/引進(jìn)biotech技術(shù)平臺為主。

       最大的交易來(lái)自BMS，其于2019年以740億美元收購Celgene，并獲得了三款“度胺”類(lèi)上市產(chǎn)品（沙利度胺及其類(lèi)似物來(lái)那度胺和泊馬度胺），以及CC-92480、CC-99282、CC-220等在研管線(xiàn)，一舉穩坐分子膠領(lǐng)域頭把交椅。

       去年以來(lái)，默沙東、羅氏、諾和諾德先后入局，BMS更是再度加碼。其中，默沙東以總額25.5億美元與分子膠領(lǐng)頭羊之一Proxygen達成合作，共同開(kāi)發(fā)分子膠降解劑。后者開(kāi)發(fā)了一種高度通用的分子膠降解劑發(fā)現引擎，可以推動(dòng)新型分子膠降解劑的規?；_(kāi)發(fā)，通過(guò)結合基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和藥物化學(xué)等高度跨學(xué)科的方法發(fā)現和開(kāi)發(fā)新型分子膠降解劑。

       默沙東之前，勃林格殷格翰、德國默克先后與Proxygen達成合作。羅氏也著(zhù)手在分子膠領(lǐng)域布局，在不到一個(gè)月的時(shí)間宣布了兩項關(guān)于分子膠技術(shù)平臺的合作。

       擁有分子膠發(fā)現平臺的biotech，正在成為大藥企眼中的香餑餑。

       如果說(shuō)，過(guò)去分子膠賽道的BD更多是發(fā)生在MNC與海外biotech之間，如今國內biotech也開(kāi)始被發(fā)掘。過(guò)去一周，嘉越醫藥與美國Erasca就Pan-RAS(ON) 抑制劑JYP0015達成全球獨家授權協(xié)議；達歌生物則牽手武田制藥，利用其GlueXplorer平臺，針對武田選定的特定疾病靶點(diǎn)發(fā)現、驗證和優(yōu)化分子膠降解劑，潛在交易總額最高可達12億美元。

       MNC之所以不約而同地押注平臺，本質(zhì)是因為，分子膠雖然非常理想，但迄今為止發(fā)現的分子膠水降解劑仍寥寥可數，其發(fā)現過(guò)程具有很大的偶然性，缺乏一個(gè)系統的發(fā)現和設計策略。因此，大藥企希望押注新的技術(shù)平臺，甚至借助AI技術(shù)，加速分子膠的發(fā)現。

       由于巨大的不確定性，大藥企也在這場(chǎng)賭局中保留著(zhù)理性。

       比如，羅氏去年與分子膠領(lǐng)域明星公司Monte Rosa達成的總額超20億美元合作，利用其Queen技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)分子膠降解劑。其中，首付款只有5000萬(wàn)美元，占比僅2.5%。至于BD交易中的其它后續款項，則需要藥企不斷達到交易前設立的目標，才能夠拿到手。

       / 03 /

       需要一個(gè)成功的故事

       無(wú)論如何，近兩年在小分子藥物領(lǐng)域，分子膠幾乎成為了最受追捧的賽道。

       但這個(gè)領(lǐng)域，還需要一個(gè)成功的故事。

       截至目前，全球已上市、頗具銷(xiāo)售規模的分子膠藥并不多，仍停留在三大“度胺”階段。國內外企業(yè)雖在積極布局，但多數還處于臨床階段。而分子膠的臨床研發(fā)并不順利，此前Celgene和Biotheryx 的 GSPT1 降解劑已不再開(kāi)發(fā)；諾華在1期試驗后停止了其 IKZF2 降解劑。

       可以說(shuō)，除了三大“度胺”，該領(lǐng)域仍在等待概念的臨床驗證。

       正如前文所說(shuō)，盡管與PROTAC相比，分子膠體積通常更小，有更好的成藥潛力，但其無(wú)法像PROTAC一樣可以通過(guò)各組分大規模篩選獲得，設計原理尚不明晰，研發(fā)仍存在不少技術(shù)難點(diǎn)。

       首先，分子膠通過(guò)誘導或穩定E3泛素連接酶和靶蛋白之間的蛋白相互作用，實(shí)現對靶蛋白的招募和降解，但是，這種三元復合物的復雜結構導致分子膠無(wú)法用化學(xué)方法直接設計；

       其次，分子膠需要特定化學(xué)構成完成對靶蛋白的選擇性招募，所以缺乏定向設計的化合物文庫會(huì )讓分子膠藥物無(wú)法進(jìn)行精準篩選；

       最后，分子膠和靶蛋白的互作需要一系列復雜的體外和體內生物驗證，而且分子膠的先導化合物優(yōu)化，及其藥效藥理研究都沒(méi)有大量數據積累，給藥物的臨床推進(jìn)帶來(lái)挑戰。

       如何設計分子膠？如何篩選分子膠？如何尋找新的靶點(diǎn)？如何尋找新的E3？如何優(yōu)化分子的特異性？都是有待解答的問(wèn)題。

       當然，隨著(zhù)技術(shù)的不斷發(fā)展，最近幾年，分子膠藥物設計方法正得以?xún)?yōu)化，分子膠化合物庫也在不斷豐富與擴大，關(guān)于分子膠的探索正逐步過(guò)渡到了理性藥物設計階段。比如前文提及的Proxygen。

       除此之外，AI技術(shù)的發(fā)展也為分子膠的突破帶來(lái)了機遇。計算機輔助藥物設計加快了小分子藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)度，同樣可以用于TPD領(lǐng)域的藥物研發(fā)。典型如AI分子膠發(fā)現公司VantAI，雖然其成立至今無(wú)任何融資信息，也無(wú)產(chǎn)品管線(xiàn)，卻先后獲得了楊森、勃林格殷格翰、BMS等MNC的青睞。

       可以說(shuō)，尋找新的E3，新類(lèi)型的分子，是PROTAC和分子膠都要走的創(chuàng )新型路線(xiàn)。拿到高結合力、特異性高的分子，還是需要很多設計和篩選，敢于走這樣路線(xiàn)的公司，要么有自己大量的小分子庫，要么有自己的AI算法或是高通量篩選的方法，沒(méi)有一定積累的藥企很難突破這一關(guān)。

       缺乏足夠的積累，缺少基礎理論的支撐，缺少分子膠研發(fā)可以參考的規律，缺少更多成功的案例，缺少臨床獲批的候選化合物。

       如果說(shuō)針對分子膠，我們還需要什么？毫無(wú)疑問(wèn)，需要的很多。

       但這同樣是所有入局者的機遇所在。