核藥賽道日漸火熱，諾華可謂是當之無(wú)愧的領(lǐng)頭羊。2018年，諾華的Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）被FDA批準用于過(guò)表達生長(cháng)抑素受體的胃腸胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤。2022年，諾華的Pluvicto（177Lu-PSMA-617）在mCRPC患者中的獲批，更是治療用核藥的一個(gè)里程碑事件。Lutathera和Pluvicto的商業(yè)化成功，奠定了諾華在核藥賽道的領(lǐng)先地位。
近日，諾華為了進(jìn)一步擴大其在Radioligand Therapy的布局，擴大與日本Peptidream公司的多肽發(fā)現合作，并收購了Mariana Oncology公司獲得其一系列核藥管線(xiàn)。接下來(lái)，筆者主要介紹一下這兩家公司的突出技術(shù)點(diǎn)，滿(mǎn)足好奇心，這兩家公司到底有什么被諾華看中。
Peptidream是一家位于日本的生物公司，成立于2006年，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)和應用多肽藥物發(fā)現技術(shù)，其核心技術(shù)平臺為Proprietary Drug Discovery Platform System(PDPS) 。PDPS是基于體外mRNA展示技術(shù)，能夠生成高度多樣化的大環(huán)肽文庫，這些文庫可以針對幾乎任何感興趣的生物靶點(diǎn)進(jìn)行篩選，快速(~1個(gè)月)并高成功率(>95%)發(fā)現命中分子，從而開(kāi)發(fā)基于多肽、小分子或Peptide Drug Conjugates(PDC)的療法。
mRNA展示技術(shù)大概的技術(shù)路線(xiàn)如下，先構建大容量隨機DNA庫，在體外將其轉錄為mRNA，并在3’端連接嘌呤霉素。接著(zhù)，在體外利用核糖體以mRNA-Linker-Puromycin為模板翻成mRNA-肽復合物，這是其核心步驟。Puromycin具有與酪氨酰-tRNA末端相似的結構，能夠進(jìn)入核糖體A位點(diǎn)，其結構上的O-甲基酪氨酸與肽鏈C端氨基酸形成共價(jià)連接，從而將mRNA和生成的肽鏈連接起來(lái)。
此外，由于mRNA易降解，且RNA的二、三級結構會(huì )與靶點(diǎn)發(fā)生競爭性結合，產(chǎn)生干擾，因此需將mRNA逆轉錄cDNA。所有肽都用各自的 mRNA/CDA 標簽進(jìn)行“條形碼”編碼。對得到的cDNA/mRNA-肽復合物庫進(jìn)行篩選，并分離出可特異性結合目標靶點(diǎn)的cDNA/mRNA-肽復合物。最后，與噬菌體展示類(lèi)似，mRNA展示技術(shù)也是通過(guò)DNA測序對特異性序列進(jìn)行簡(jiǎn)單的反推，也可以通過(guò)PCR和連續富集循環(huán)進(jìn)行擴增。
除了mRNA展示技術(shù)的打底，Peptidream PDPS的核心競爭力還在于Flexizyme酶。PDPS除了在體外能夠無(wú)細胞的轉錄翻譯20種天然氨基酸之外，還能翻譯大量非天然氨基酸，大大擴展了庫的多樣性，這就歸功于Flexizyme酶。Flexizyme是一種體外進(jìn)化的核酶，由共同創(chuàng )始人Hiroaki Suga發(fā)現。Flexizyme 酶能高效催化天然氨基酸和特殊氨基酸與tRNA 結合形成tRNA-氨基酸復合物，為翻譯做準備。
研究人員先使用Flexizyme連接非天然氨基酸與相應tRNA，并將其作為元件加入到翻譯系統中，從而獲得非天然多肽。Peptidream目前對外宣傳是能夠翻譯三千多種天然、非天然氨基酸，肽庫庫容可以做到Trillions數萬(wàn)億條，多樣性十分可觀(guān)。
圖1.Overview Of mRNA Display
圖2.Stability of Linear Peptides and Macrocyclic Peptides in vivo
圖3.Proprietary Drug Discovery Platform System(PDPS)
圖4.Mariana Oncology’s Radioligand：Ligand-Linker-Chelator-Radionuclide
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