強者之戰注定愈發(fā)激烈與精彩。

       根據Evaluate發(fā)布最新報告，2030年全球藥企的總銷(xiāo)售額將超過(guò)1.7萬(wàn)億美元。全球十大暢銷(xiāo)藥物的格局將重塑：諾和諾德占據3席，禮來(lái)占據2席，均是減肥藥/降糖藥；賽諾菲/再生元的Dupixent排在第二位，艾伯維的Skyrizi排在第六位。昔日在前十陣營(yíng)中占據多數的，罕見(jiàn)疾藥物和腫瘤藥物“不復榮光”。

       當然，盡管如此，腫瘤仍然是最有價(jià)值、最吸金的治療領(lǐng)域，預計2030年所有產(chǎn)品的銷(xiāo)售額將超過(guò)3700億美元。2022年這一數字還不過(guò)1500億美元。

       巨大的市場(chǎng)，紛爭自然不止。隨著(zhù)雙抗、ADC、CAR-T等新技術(shù)路線(xiàn)的參與，腫瘤領(lǐng)域的戰爭更是愈發(fā)激烈。

       Evaluate預計，2030年強生將在達雷妥尤單抗的大力支持，成為腫瘤領(lǐng)域第一，緊隨其后的是阿斯利康、默沙東、羅氏和第一三共。10年前，羅氏還是腫瘤霸主，在“三駕馬車(chē)”專(zhuān)利過(guò)期后開(kāi)始變得有心無(wú)力；BMS靠著(zhù)與Celgene合體，短暫登頂，而后卻被擠下前五牌桌……

       一個(gè)有趣的事實(shí)是，盡管血液瘤市場(chǎng)遠不及實(shí)體瘤，但近年來(lái)全球TOP級暢銷(xiāo)藥中，血液瘤領(lǐng)域的重磅炸彈卻多于實(shí)體瘤。

       無(wú)論Evaluate預測中下一個(gè)腫瘤霸主強生還是昔日霸主羅氏，都是靠血液瘤重磅炸彈為基礎，一步步奠定自己的地位。

       為了更進(jìn)一步，強生正在廣泛布局實(shí)體瘤，羅氏則想要收復血液瘤失地。在羅氏CEO眼中，在Columvi和Lunsumio的帶動(dòng)下，其血液瘤產(chǎn)品組合正在復興。

       6年后，誰(shuí)能成為下一個(gè)腫瘤之王？強者間的較量，不僅體現在創(chuàng )新與并購的戰略博弈，更在于如何引領(lǐng)整個(gè)行業(yè)走出低谷，步入下一個(gè)繁榮的周期。

       / 01 /

       腫瘤市場(chǎng)大洗牌

       按照Evaluate的預測，2030年全球制藥營(yíng)收TOP10將迎來(lái)大洗牌——諾和諾德登頂，禮來(lái)第二，艾伯維第三。而此前，諾和諾德被歸類(lèi)為中型企業(yè)；4年前，禮來(lái)的市值還不到強生的一半。

       作為最吸金的制藥板塊，過(guò)去4年來(lái)，MNC腫瘤營(yíng)收五強之爭同樣愈演愈烈。

       羅氏一直是腫瘤藥市場(chǎng)最大的巨頭，但在“三駕馬車(chē)”（貝伐珠單抗、曲妥珠單抗和利妥昔單抗）專(zhuān)利過(guò)期后，曾經(jīng)的霸主開(kāi)始走下坡路。

       自2020年起，羅氏不得不讓出第一的寶座。這一年，BMS與Celgene兩大巨頭合體，腫瘤業(yè)務(wù)的收入體量超過(guò)羅氏成為第一巨頭。

       這只是外部因素。羅氏自身的產(chǎn)品面臨更新?lián)Q代才是核心原因。老“三駕馬車(chē)”由于受到生物類(lèi)似藥的沖擊和疫情導致處方率下降，2020年合計只有129.47億瑞士法郎的收入，相比2019年同比下降30%。這也造成其腫瘤業(yè)務(wù)下滑10%，是十大巨頭中唯一下滑的一個(gè)。

       2021年，排名沒(méi)有發(fā)生變化，但到了2022年這種平衡被打破。默沙東、阿斯利康和強生的腫瘤業(yè)務(wù)收入持續增長(cháng)，排位得到上升；諾華腫瘤業(yè)務(wù)同比減少40多億美元，排名也由第四下滑至第七。

       2023年，默沙東憑K藥的強勁增勢，一舉壓過(guò)多年蟬聯(lián)第一的BMS，成為新的腫瘤霸主；阿斯利康也憑借腫瘤業(yè)務(wù)的持續進(jìn)擊，坐穩前五的位置。

       從近兩年的趨勢看，MNC腫瘤營(yíng)收五強基本固化，默沙東、BMS、羅氏、強生及阿斯利康。但在創(chuàng )新藥世界，尤其競爭非常激烈的腫瘤領(lǐng)域，這種固化也只是暫時(shí)的。

       按照Evaluate的預測，2030年腫瘤TOP5將迎來(lái)大洗牌：

       強生將在Darzalex的大力支持，成為腫瘤領(lǐng)域第一，緊隨其后的是阿斯利康、默沙東、羅氏和第一三共。

       按照這一預測，強生、阿斯利康將強勢上位，BMS則將被徹底擠出前五陣營(yíng)。這也不難理解，近兩年，BMS在創(chuàng )新方面舉步維艱。

       盡管O 藥、Y藥根基仍在，但很難拉動(dòng)增長(cháng)，而其CAR-T療法Abecma、LAG3單抗Relatlimab、S1PR調節劑Ozanimod等新生代基本沒(méi)一個(gè)能打的。典型如Abecma，面對傳奇/強生旗下CARVYKTI的進(jìn)擊，毫無(wú)還手之力。

       現有管線(xiàn)新舊交替、青黃不接，而B(niǎo)MS通過(guò)并購交易獲得的產(chǎn)品，尚未取得顯著(zhù)成果。

       比如其大力押注的ADC資產(chǎn)，與百利天恒達成84億美元交易，創(chuàng )下全球ADC交易之最，但該管線(xiàn)仍在臨床早期，距離兌現收益仍需較長(cháng)的時(shí)間。

       / 02 /

       強生的進(jìn)擊

       強生正在加速布局實(shí)體瘤以及ADC資產(chǎn)。這或許是Evaluate預測強生能夠成為腫瘤老大的核心之一。

       根據最新發(fā)布的二季度財報，強生上半年營(yíng)收為438.3億美元，同比增長(cháng)3.3%，其中制藥業(yè)務(wù)上半年收入為280.5億美元，同比增長(cháng)3.3%。

       從治療領(lǐng)域來(lái)看，腫瘤板塊增長(cháng)強勁，超過(guò)自免成為強生收入最多的領(lǐng)域，二季度收入50.9億美元，同比增長(cháng)15.7%；達雷妥尤單抗也以55.7億美元的收入取代烏司奴單抗，成為強生銷(xiāo)售額最高的產(chǎn)品。

       回看強生的腫瘤布局，通過(guò)血液瘤起步，基于自己的臨床、商業(yè)化優(yōu)勢，不斷引進(jìn)、擴大多發(fā)性骨髓瘤的產(chǎn)品組合，讓后來(lái)者無(wú)路可走，進(jìn)而成為多發(fā)性骨髓瘤霸主。

       達雷妥尤單抗上市已近十年，依然連創(chuàng )新高；其新的多發(fā)性骨髓瘤增長(cháng)引擎也已經(jīng)形成，CAR-T產(chǎn)品Carvykti今年上半年銷(xiāo)售額3.43億美元，同比增長(cháng)81.5%；雙抗產(chǎn)品Tecvayli銷(xiāo)售額2.68億美元，同比增長(cháng)70.2%。

       一個(gè)有趣的事實(shí)是，盡管血液瘤市場(chǎng)遠不及實(shí)體瘤，但近年來(lái)全球TOP級暢銷(xiāo)藥中，血液瘤領(lǐng)域的重磅炸彈卻多于實(shí)體瘤。而從其背后的研發(fā)企業(yè)來(lái)看，超過(guò)1/2的重磅炸彈源自強生。

       今年ASCO大會(huì )上，強生釋放給外界的一個(gè)信號是，將繼續重點(diǎn)布局血液瘤領(lǐng)域，比如將圍繞兩款雙抗產(chǎn)品展開(kāi)臨床試驗項目。言外之意，其希望進(jìn)一步拓寬在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的護城河，也為其帶來(lái)更多的潛在增長(cháng)因子。

       只是，血液瘤的市場(chǎng)終究遠遠小于實(shí)體瘤。2023年，其腫瘤領(lǐng)域總體銷(xiāo)售額為176.6億美元，較默沙東（276億美元）、BMS（264.7億美元）仍有不小的差距。

       為了縮小差距，強生不僅在發(fā)力血液瘤，也在加速實(shí)體瘤領(lǐng)域的布局，從已獲批產(chǎn)品來(lái)看，強生在前列腺癌領(lǐng)域的布局初有成效，除了擁有上市產(chǎn)品阿比特龍、阿帕他胺，年初通過(guò)初收購Ambrx，獲得核心管線(xiàn)PSMA-ADC，進(jìn)一步鞏固了其在前列腺癌領(lǐng)域的地位。

       在長(cháng)期戰略中，強生極為強調希望能成為腫瘤領(lǐng)域中的top玩家。執行副總裁Jennifer Taubert在業(yè)務(wù)審查中表示：在更廣泛的腫瘤學(xué)領(lǐng)域，公司未來(lái)幾年每年應該有大約2個(gè)新療法推出。

       強生能否憑現有的策略成為下一個(gè)腫瘤之王，還有待時(shí)間的驗證。

       / 03 /

       羅氏的反擊

       三駕馬車(chē)之后，面對巨大的專(zhuān)利懸崖缺口，羅氏近幾年的爬坑之路頗為艱辛。好在目前已經(jīng)有幾個(gè)新的支柱開(kāi)始崛起，包括眼科雙抗Vabysmo、血友病雙抗Emicizumab、新一代CD20單抗Ocrelizumab。

       尤其Vabysmo已然展現出沖擊再生元阿柏西普的潛力。作為2022年才獲批上市的眼科藥物，Vabysmo去年的銷(xiāo)售額達到26.34億美元，同比增長(cháng)324%，成為羅氏的最強增長(cháng)動(dòng)力；今年一季度，Vabysmo銷(xiāo)售額達8.47億瑞士法郎，同比增長(cháng)108%。

       而就在7月17日，羅氏公布了Vabysmo在用于糖尿病性黃斑水腫（DME）的長(cháng)期臨床RHONE-X數據。

       結果顯示，在長(cháng)達4年的隨訪(fǎng)時(shí)間里，Vabysmo耐受性良好。有至少90%的治療組患者實(shí)現了DME癥狀消失?；诖?，羅氏首席醫療官Levi Garraway表示Vabysmo優(yōu)異的長(cháng)期數據，進(jìn)一步證明了該藥物有潛力成為DME的標準療法。

       這或許意味著(zhù)，羅氏新“三駕馬車(chē)”將加速放量。而新舊馬車(chē)的交替，則意味著(zhù)產(chǎn)品布局重心從腫瘤領(lǐng)域拓展至神經(jīng)科學(xué)和眼科三大領(lǐng)域。

       對于羅氏來(lái)說(shuō)，這是好事，但反過(guò)來(lái)，這也襯托了其腫瘤業(yè)務(wù)的“沒(méi)落”。

       兩年前，羅氏在腫瘤學(xué)家心目中還是排名第一的存在，到了今年，已經(jīng)跌出前三。

       根據美國生物醫藥咨詢(xún)公司ZoomRx的報告，今年的腫瘤學(xué)前三被默沙東、阿斯利康和BMS占據。

       ZoomRx使用30個(gè)主要癌癥藥物藥企的評分系統（滿(mǎn)分100分）來(lái)衡量腫瘤學(xué)家的看法。其中，默沙東拿到了80分，以一分之差險勝排名第二的阿斯利康。ZoomRx在報告中表示，阿斯利康是一個(gè)強有力的挑戰者，因為其產(chǎn)品組合比默沙東更加多樣化。

       ZoomRx上一次開(kāi)展腫瘤學(xué)家調研是在2022年，當時(shí)規模更大，涉及來(lái)自美國和歐盟五國（法國、德國、意大利、西班牙和英國）的約250名腫瘤學(xué)家。當時(shí)的羅氏評分最高，且在所有地區的專(zhuān)家眼中都是領(lǐng)先地位。

       市場(chǎng)環(huán)境時(shí)刻處于變化之中，對于羅氏來(lái)說(shuō)，其在血液領(lǐng)域的領(lǐng)軍地位毋庸置疑，但自利妥昔單抗專(zhuān)利過(guò)期后，其在自己最為強勢的血液學(xué)領(lǐng)域，節節敗退。血友病雙抗Emicizumab和CD79b靶向ADC Polivy的崛起，阻止了這一頹勢。羅氏預計，Polivy將占據一線(xiàn)彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）約65%的市場(chǎng)份額。

       這得益于去年P(guān)olivy適應癥的前移。2021年8月，一項Polivy聯(lián)合化療方案（R-CHP）的關(guān)鍵臨床3期研究顯示：Polivy+R-CHP一線(xiàn)治療DLBCL，將患者疾病進(jìn)展、復發(fā)或死亡風(fēng)險降低了27%。

       經(jīng)歷重重監管審批，2023年4月Polivy獲FDA批準，與R-CHP聯(lián)用一線(xiàn)治療DLBCL患者，成為20年來(lái)首個(gè)DLBCL的一線(xiàn)治療方案。自此，Polivy快速放量，2023年全球銷(xiāo)售額實(shí)現翻倍增長(cháng)，成功突破10億美元。

       羅氏CEOTeresa Graham表示，“我們還有四到五年的時(shí)間才能期待一線(xiàn)DLBCL領(lǐng)域的競爭，這不僅意味著(zhù)我們可以鞏固Polivy作為護理標準的地位，而且還為我們提供了自己的機會(huì )，通過(guò)開(kāi)發(fā)新的內部組合來(lái)進(jìn)一步提高護理標準。”

       目前，羅氏正在探索Polivy + CD20xCD3 雙特異性抗體Lunsumio二線(xiàn)治療DLBCL；Polivy+ CD20xCD3雙特異性抗體Columvi + R-CHP一線(xiàn)治療DLBCL等。

       隨著(zhù)Lunsumio、Columvi的加入，羅氏預計，到2026年其血液學(xué)產(chǎn)品的銷(xiāo)售額有望實(shí)現14%的復合年增長(cháng)率。大部分增長(cháng)歸因于Lunsumio治療濾泡性淋巴瘤（FL）和Columvi治療DLBCL的潛力。

       在Teresa Graham看來(lái)，這些羅氏血癌產(chǎn)品組合的“復興”。這會(huì )是羅氏在腫瘤領(lǐng)域重回巔峰的開(kāi)端嗎？

       / 04 /

       總結

       有人來(lái)、就得有人走，這就是江湖。這是一場(chǎng)永恒的更迭與挑戰，腫瘤江湖亦是如此。

       當然，這并沒(méi)有真正的輸贏(yíng)之論，因為劇情常有翻轉，正如科學(xué)的成功很難被規劃一樣。這些大藥企歷經(jīng)歲月沉淀、戰略調整，它們在某一戰場(chǎng)的凱旋，或許正是另一場(chǎng)戰役的挫敗。

       而對于所有人來(lái)說(shuō)，如何在腫瘤這一兵家必爭之地獲得長(cháng)遠發(fā)展，自然也需要千般謀劃。

       過(guò)去兩年，我們見(jiàn)證了周期下的至暗時(shí)刻，大藥企紛紛調整、瘦身、戰略重構，競爭格局已悄然洗牌。關(guān)于未來(lái)，我們還有太多的問(wèn)題要求證。誰(shuí)能成為下一個(gè)腫瘤之王？

       一切，讓時(shí)間來(lái)回答。