在修美樂(lè )走下藥王寶座并且市場(chǎng)獨占結束之后，艾伯維順利度過(guò)“修美樂(lè )專(zhuān)利懸崖”危險期了嗎？從目前的情況來(lái)看可能是這樣的。

       修美樂(lè )的銷(xiāo)售額2022年之后銷(xiāo)售額出現下滑，在2023年多款生物類(lèi)似藥上市的情況下，修美樂(lè )的2023年銷(xiāo)售從一年前的216.5億美元驟降至145.75億美元，同比下降32.6%。盡管如此，艾伯維在2024年第一季度仍然實(shí)現了123.1億美元的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)，同比增長(cháng)0.7%?？梢哉f(shuō)從成績(jì)來(lái)看艾伯維已經(jīng)順利度過(guò)了修美樂(lè )專(zhuān)利懸崖挑戰。在修美樂(lè )2024年第一季度銷(xiāo)售額同比下降35.9%的“血雨腥風(fēng)”面前，艾伯維的兩款新支柱資產(chǎn)Skyrizi和Rinvoq異軍突起，分別在2024年第一季度為艾伯維實(shí)現了20.1億美元和10.9億美元的銷(xiāo)售收入，而且同比增長(cháng)分別高達47.6%和59.3%。正是這兩款藥物擎起了艾伯維的后修美樂(lè )時(shí)代的大旗。

       Skyrizi（risankizumab）可被視為修美樂(lè )的“后浪”。這款單抗藥物治療斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節炎、潰瘍性結腸炎或克羅恩病，這些自免疫疾病都是修美樂(lè )覆蓋的適應癥。Skyrizi 靶向白介素 23 (IL-23)，這個(gè)蛋白質(zhì)負責引起炎癥。Skyrizi 通過(guò)附著(zhù)和阻斷 IL-23來(lái)幫助減少炎癥，從而改善這些疾病的癥狀。艾伯維從Skyrizi生命周期的開(kāi)始就注意開(kāi)發(fā)皮下注射制劑。Skyrizi 作為皮下注射劑用于治療斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節炎。對于潰瘍性結腸炎和克羅恩病，在誘導期以靜脈輸注形式給藥，然后以皮下注射形式維持劑量。

       同修美樂(lè )類(lèi)似的是，針對自免疫疾病的Skyrizi也逐漸展露出了PIP (pipeline-in-a-pill，自帶管線(xiàn)藥物)的氣質(zhì)。從2019年4月獲批中重度斑塊型銀屑病以來(lái)，Skyrizi已經(jīng)獲得了總共四次FDA監管批準。最近的一次是在2024年6月18日針對潰瘍性結腸炎的批準，使其成為第一個(gè)被批準用于治療潰瘍性結腸炎和克羅恩病這兩種主要炎癥性腸病的IL-23抑制劑藥物。美國有超過(guò) 100 萬(wàn)人患有潰瘍性結腸炎，最新的批準為 Skyrizi 開(kāi)辟了一個(gè)相當大的市場(chǎng)。相信隨著(zhù)其它臨床研究的不斷進(jìn)展，Skyrizi也會(huì )像前輩修美樂(lè )那樣“一劍能擋百萬(wàn)敵兵”。

       艾伯維的另一款超重磅炸彈Rinvoq（upadacitinib）從模態(tài)上不同于修美樂(lè )和Skyrizi，是一款小分子藥物。與修美樂(lè )和Skyrizi相同的是，Rinvoq也是一款PIP藥物，自從2019年8月首次獲批以來(lái)，已經(jīng)先后七次獲得FDA監管批準。適應癥覆蓋類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、銀屑病關(guān)節炎、特應性皮炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、強直性脊柱炎、非放射學(xué)中軸型脊柱關(guān)節炎。Rinvoq是一種 Janus 激酶（JAK）口服抑制劑，阻斷 JAK-STAT 信號通路中 Janus 激酶的活性，該信號通路是一種細胞內通路，在促炎細胞因子的釋放中發(fā)揮著(zhù)重要作用，這些細胞因子會(huì )刺激自免疫疾病中的炎癥癥狀。

       盡管Skyrizi和Rinvoq的強勢崛起彌補了修美樂(lè )造成的“虧空”，但艾伯維仍然不敢懈怠地繼續深耕自免疫疾病，尤其是炎癥性腸?。↖BD）領(lǐng)域。這一點(diǎn)從他們收購Celsius Therapeutics和其主要候選藥物CEL383的交易中可見(jiàn)一斑。

       艾伯維6月27日宣布以2.5 億美元收購Celsius Therapeutics。后者是一家位于美國馬薩諸塞州劍橋的私人控股公司，最近剛剛完成CEL383 的 I 期研究。

       CEL383是Celsius的第一個(gè)臨床候選藥物，是一種針對髓樣細胞觸發(fā)受體1（TREM1，Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 1）的單抗。TREM1是一種表達在單核細胞和中性粒細胞等髓系細胞表面的受體。在先天免疫反應中扮演著(zhù)重要角色，特別是在炎癥反應和感染過(guò)程中。TREM1通過(guò)與其配體結合，激活下游信號通路，增強炎癥細胞的反應。這包括促進(jìn)炎癥性細胞因子的釋放，如TNF-α、IL-6和IL-1β。TREM1在感染和炎癥過(guò)程中，調節免疫系統的反應強度，從而幫助身體抵御病原體。TREM1的過(guò)度激活與多種炎癥性疾病有關(guān)，如敗血癥、肺炎、炎癥性腸病等。它也被認為在一些慢性炎癥性疾病和自身免疫性疾病中發(fā)揮作用。

       在臨床前試驗中，CEL383 已被證明可以抑制 TREM1 信號傳導，降低與炎癥狀況具有高度臨床相關(guān)性的多種炎癥介質(zhì)的水平，例如 TNFα 和 IL23。Celsius還確定了 TREM1 通路依賴(lài)的生物標志物，這可能有助于為潰瘍性結腸炎和克羅恩病的患者選擇精確的方法。

       艾伯維表示，收購Celsius表明了艾伯維致力于提高患者護理標準的目標。艾伯維宣稱(chēng)，他們在努力加深對疾病驅動(dòng)因素的了解，并尋找新的靶點(diǎn)，提供更個(gè)性化的免疫疾病治療方法。通過(guò)業(yè)務(wù)發(fā)展投資產(chǎn)品線(xiàn)和外部機會(huì )是艾伯維實(shí)現這一目標的策略之一，憑借企業(yè)和項目購買(mǎi)的方式開(kāi)發(fā)新的作用機制和聯(lián)合療法。

       艾伯維在成功度過(guò)修美樂(lè )懸崖挑戰之后一直動(dòng)作不斷，除了最近Skyrizi的新適應癥獲批和收購Celsius之外，艾伯維近期還于與中國 FutureGen Biopharm 達成價(jià)值 1.5 億美元的協(xié)議，獲取FutureGen的靶向TL1A（腫瘤壞死因子超家族成員 15 的一部分）的臨床前抗體候選藥FG-M701的授權。

       TL1A已經(jīng)成為各大制藥商關(guān)注的靶點(diǎn)。它在免疫調節和炎癥反應中起著(zhù)重要作用。TL1A主要通過(guò)與其受體DR3（死亡受體3）相互作用來(lái)發(fā)揮功能。TL1A與DR3結合后，激活下游信號通路，包括NF-κB和MAPK通路，促進(jìn)T細胞、自然殺傷細胞（NK細胞）等免疫細胞的活化和增殖。TL1A-DR3信號通路在多種炎癥性疾病中被發(fā)現具有重要作用，如炎癥性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和其他自身免疫性疾病。靶向TL1A或其受體DR3的抗體藥物和小分子抑制劑正在開(kāi)發(fā)中，可以減輕過(guò)度的免疫反應，治療如克羅恩病、潰瘍性結腸炎等炎癥性腸病。

       多家大型制藥公司對于開(kāi)發(fā)靶向TL1A的藥物都表現出了強烈的興趣，其中包括默沙東、羅氏、賽諾菲和Teva等。針對 TL1A 蛋白的治療在過(guò)去一年多的時(shí)間里推動(dòng)了多筆高額交易，包括2023 年默沙東以 108 億美元收購 Prometheus Biosciences Inc.的交易。后者的TL1A 靶向藥物PRA023目前處于潰瘍性結腸炎的III期研究和克羅恩病的 II 期研究。2023年羅氏71億美元收購Roivant 的子公司Televant的交易中也有TL1A靶向藥物RVT-3101的身影。RVT-3101處于潰瘍性結腸炎和克羅恩病的II期臨床。艾伯維如今也加入了TL1A資產(chǎn)收購的行列中。

       艾伯維將向 FutureGen 支付 1.5 億美元的預付款現金和近期里程碑費用，FutureGen還可能從開(kāi)發(fā)、監管和商業(yè)里程碑以及凈銷(xiāo)售特許權使用費中賺取高達 15.6 億美元的收入。艾伯維沒(méi)有提供 FG-M701 臨床開(kāi)發(fā)計劃的細節，但表示該許可協(xié)議展現了艾伯維開(kāi)發(fā)下一代自免疫療法的愿景。

       艾伯維的其他 IBD 候選藥物包括 ABBV-618（一種治療潰瘍性結腸炎的 II 期 RIP1K 抑制劑）和 lutikizumab（一種治療潰瘍性結腸炎和化膿性汗腺炎的 II 期 IL-1a/1b 拮抗劑）。

       之所以艾伯維如此看重IBD療法的開(kāi)發(fā)，是由其市場(chǎng)規模決定的。分析師預測，預計IBD市場(chǎng)將呈現強勁擴張的態(tài)勢，市場(chǎng)體量將以5.5%的復合年增長(cháng)率從2023 年的 199.1 億美元增加到 2032 年的約 331.9 億美元（圖1）。

圖1. 全球IBD市場(chǎng)發(fā)展走勢預測。（圖片來(lái)源：Towards Healthcare）

       參考文獻

       1、Celsius Therapeutics Announces Initiation of Dosing in Phase 1 Clinical Trial of CEL383, an Anti-TREM1 Antibody for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Celsius Press Release. 03. 08. 2023.

       2、Haas, J. AbbVie Adds IBD Candidate In Deal With China’s FutureGen. Scrip. 13. 06. 2024.

       3、Grogan, K. AbbVie Doubles Down In IBD With Skyrizi Ulcerative Colitis Approval. Scrip. 20. 06. 2024.

       4、DeArment, A. AbbVie Cranks Up Temperature In IBD Market With Celsius Buyout. Scrip. 28. 06. 2024.