近日，KRAS賽道熱鬧非凡，作為早期最著(zhù)名的不可成藥靶點(diǎn)之一，近幾年隨著(zhù)Sotorasib以及Adagrasib的獲批上市，不僅打破了KRAS不可成藥的魔咒，同時(shí)也迅速激發(fā)了這一賽道的研發(fā)熱情。

       最近幾天，KRAS又迎來(lái)了重大突破，7月15日Revolution Medicines公布泛KRAS抑制劑RMC-6236的1b期臨床積極結果：RMC-6236單藥二線(xiàn)治療KRAS G12X突變PDAC（胰腺導管腺癌）患者，可使患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達8.1個(gè)月，疾病控制率（DCR）達近90%。據悉，Revolution Medicines已經(jīng)在準備開(kāi)展PDAC患者二線(xiàn)療法的臨床Ⅲ期試驗，以比較每日一次的RMC-6236對比化療在二線(xiàn)PDAC患者治療的差異性。眾所周知，胰腺癌是最難以解決的腫瘤類(lèi)型，而隨著(zhù)RMC-6236的積極進(jìn)展，KRAS抑制劑的價(jià)值又得到了進(jìn)一步印證。

       與此同時(shí)，不僅在抗腫瘤適應癥上全面開(kāi)花，KRAS抑制劑在其他適應癥上也有所斬獲，近期《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)布的一項研究發(fā)現，除了癌癥，KRAS靶向療法還可成功被用以治療一種稱(chēng)之為動(dòng)靜脈畸形（AVM）的疾病。接受治療患者的癥狀顯著(zhù)緩解，其中一位患者不再需要住在重癥監護室（ICU），另一位患者則在治療后恢復受損的聽(tīng)力。KRAS抑制劑對不同疾病的巨大治療潛力以及未充分競爭的藍海市場(chǎng)，吸引了包括羅氏、諾華、BMS等多個(gè)巨頭在內的競爭，在全球范圍內迅速開(kāi)啟KRAS抑制劑軍備競賽。

01 巨頭之爭

       Sotorasib和Adagrasib是目前僅有的兩款已上市KRAS G12C抑制劑，分別于2021年5月和2022年12月上市，其中前者來(lái)自安進(jìn)，后者來(lái)自Mirati Therapeutics（已被BMS收購），Sotorasib獲批用于二線(xiàn)治療KRAS G12C突變的非小細胞肺癌，Adagrasib（MRTX849）也在同一適應癥獲批上市，并將KRAS抑制劑的應用擴展與西妥昔單抗聯(lián)合用于KRAS G12C突變的結直腸癌。

       但這兩款藥物在上市后均遭遇了不同挫折，Sotorasib上市后的表現卻不盡如人意，2021年、2022年以及2023年銷(xiāo)售額分別僅有0.9億美元、2.85億美元、2.80億美元，遠低于市場(chǎng)預期且甚至在需要放量的時(shí)候遭遇了銷(xiāo)售額下滑。禍不單行，2023年10月，FDA ODAC認為Sotorasib Ⅲ期試驗主要研究終點(diǎn)盲態(tài)獨立中心評估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）無(wú)法被可靠地解釋?zhuān)荒苤С制浏熜?yōu)勢，意味著(zhù)可能面臨撤回加速批準或退市風(fēng)險。Adagrasib也并非一帆風(fēng)順，在被歐盟拒絕附條件批準后跌跌撞撞半年后重新撞線(xiàn)，商業(yè)化表現自然也是一言難盡，去年前三季度僅僅拿下0.36億美元的銷(xiāo)售額，在被BMS全面接手商業(yè)化后，本年度第一季度也僅僅拿下2100萬(wàn)美元的銷(xiāo)售額，也大大不如預期。

       背后原因不難理解，Sotorasib與Adagrasib的臨床研究數據都不夠理想：ORR均在40%左右，PFS中位數改善約5個(gè)月，且均顯示一定肝毒性。不過(guò)Sotorasib和Adagrasib都將重頭戲放在了一線(xiàn)治療KRAS G12C突變的非小細胞肺癌之上，但并沒(méi)有將先發(fā)優(yōu)勢轉化為商業(yè)化優(yōu)勢的兩款藥物，也將要面臨后面僅僅追趕的多款藥物的競爭，競爭者們就包括了羅氏、默沙東、諾華等多家巨頭。

       羅氏已率先發(fā)難，近日clinicaltrials網(wǎng)站顯示，羅氏啟動(dòng)了KRAS G12C抑制劑Divarasib（每日1次）對比Sotorasib（每日1次）或Adagrasib（每日2次）治療經(jīng)治KRASC G12C陽(yáng)性的晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的頭對頭III期研究。該研究是第一項直接比較不同KRAS G12C抑制劑療效的III期臨床試驗。羅氏的策略也很明確，等Sotorasib或Adagrasib獲得完全批準并成為標準療法之后，再開(kāi)始進(jìn)行頭對頭試驗，進(jìn)可攻退可守。而禮來(lái)以及默沙東的策略稍微激進(jìn)一些，和羅氏先從二線(xiàn)治療非小細胞肺癌出發(fā)不同的是，默沙東以及禮來(lái)各自的候選藥物MK-1084和Olomorasib甚至直接選擇沖擊一線(xiàn)療法，不過(guò)最早也需要等到2026年底預計讀取臨床數據，在時(shí)間上并不具備優(yōu)勢。

       2024年ASCO，禮來(lái)報告了其第二代KRAS抑制劑 Olomorasib（LY3537982）的1/2期研究LOXO-RAS-20001 中聯(lián)合K藥在NSCLC上的結果，其中Olomorasib的劑量為50mg BID或100mg BID。療效上展現出積極信號。經(jīng)治NSCLC的ORR 40%，DCR 81%; 一線(xiàn)NSCLC的ORR達到77%，DCR 88%。

圖1：目前KRAS抑制劑在非小細胞肺癌臨床布局情況

       但令人遺憾的是，巨頭中也已經(jīng)有人悄悄掉隊。就在近兩個(gè)月，諾華放棄了其臨床Ⅲ期的KRAS G12C抑制劑Opnurasib（JDQ443），從已公布的臨床數據看來(lái)，Opnurasib展現的不錯療效數據。2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上，諾華公布了Opnurasib單藥治療 KRAS G12C突變實(shí)體瘤的 Ib/II期研究數據。對于20名NSCLC患者，在所有劑量水平組的客觀(guān)緩解率（ORR）為45.0%，接受推薦劑量200mg BID的NSCLC患者的ORR可達57.1%，疾病控制率（DCR）達92.9%。諾華放棄的原因目前尚未得知，不過(guò)可以猜測的是，大概率是諾華對于目前其腫瘤管線(xiàn)的戰略調整，未來(lái)存在重新啟動(dòng)的可能性。

02 第二戰場(chǎng)

       以Sotorasib為代表的第一代KRAS抑制劑首先在GTP酶口袋中形成較為松散的藥物-蛋白相互作用，隨后迅速形成不可逆的共價(jià)結合。首個(gè)獲批的KRAS抑制劑sotorasib成功證明了抑制KRAS是可實(shí)現的，但是這種抑制劑僅對攜帶G12C突變的KRAS蛋白（約占20%）有效，而更多攜帶G12D和G12V突變的腫瘤患者不能從該藥物中受益，故G12D和G12V突變的腫瘤目前存在巨大尚未滿(mǎn)足的臨床需求。

圖2：HRS-4642 I 期臨床試驗相關(guān)數據（數據來(lái)源：2023 ESMO）

       目前除了Mirati Therapeutics 研發(fā)的MRTX1133針對KRAS G12D之外，由恒瑞醫藥開(kāi)發(fā)的HRS-4642是一種高度選擇性的KRAS G12D抑制劑。在NCT05533463的I期研究中，18名攜帶KRAS G12D突變的晚期實(shí)體瘤患者（包括10名NSCLC患者）接受了治療。初步結果顯示，11名患者（61%）病情穩定，6名患者（33%）的靶病變縮小。

       隨著(zhù)上文中提到的Revolution Medicines開(kāi)發(fā)的泛KRAS抑制劑RMC-6236在胰腺癌上取得的重大突破，將更多人的目光，也鎖定在了泛KRAS（pan-KRAS）抑制劑上，RMC-6236可以將親環(huán)蛋白A結合到所有形式的KRAS和相關(guān)的NRAS和H-RAS癌蛋白上。泛KRAS抑制劑優(yōu)點(diǎn)明顯，首先是更廣泛的覆蓋患者群體，其次還能被用于解決耐藥性問(wèn)題，如首先在KARS突變體中使用突變體選擇性抑制劑，產(chǎn)生耐藥性后再選用泛KRAS抑制劑，從而在后期獲得額外的臨床效益。不過(guò)目前除了RMC-6236之外，其他泛RAS抑制劑目前進(jìn)度較慢，仍需等待臨床驗證。

       與此同時(shí)，分子膠藥物、組合策略與RTK-MAPK通路抑制、免疫療法及自噬抑制在治療KRAS突變腫瘤方面顯示出顯著(zhù)前景。分子膠藥物通過(guò)將特定分子粘附在目標蛋白上，抑制其功能，目前有包括三復合抑制劑以及靶向蛋白降解劑分子膠藥物正處于早期臨床開(kāi)發(fā)階段。而作為如今癌癥治療的黃金療法，KRAS抑制劑同免疫療法的聯(lián)合治療同樣也在全速推進(jìn)狀態(tài)，索Sotorasib與K藥或阿替利珠單抗聯(lián)合使用顯示出協(xié)同效應。

       除了同免疫療法的聯(lián)合治療之外，KRAS抑制劑同TCR-T細胞療法以及mRNA疫苗的聯(lián)用目前也還在臨床前期，mRNA-5671 由Moderna開(kāi)發(fā)，是一款針對 KRAS G12C，G12D，G12V 和 G13D 等多種突變體的癌癥疫苗。mRNA-5671 能夠在體內制造抗原，以啟動(dòng) T 細胞尋找和破壞表達四種關(guān)鍵 KRAS 突變體（G12C、G12D、G12V 和 G13C）的細胞。在一項 I 期試驗中，Moderna 和默沙東正在攜帶 KRAS 突變或轉移性的非小細胞肺癌、結直腸癌或胰腺癌患者中測試 mRNA-5671 單藥治療和 mRNA-5671+K藥聯(lián)合治療的潛力。

03 國產(chǎn)誰(shuí)將首先沖線(xiàn)

       盡管Sotorasib以及Adagrasib已經(jīng)在全球一些國家上市，但目前這兩款藥物仍未在國內獲批，這就意味著(zhù)，國內首款獲批的KRAS抑制劑鹿死誰(shuí)手還不一定，國產(chǎn)KRAS抑制劑仍有彎道超車(chē)的機會(huì )。

       目前，勁方醫藥的Fulzerasib為首款申報上市的國產(chǎn)KRAS G12C抑制劑。去年11月，信達生物/勁方醫藥遞交了KRAS G12C抑制劑Fulzerasib單藥的上市申請，作為晚期NSCLC患者的二線(xiàn)單藥治療方案。另外，益方生物/正大天晴的Garsorasib、加科思的Glecirasib分別于2023年12月和2024年5月提交了上市申請，但上述三款藥物也均是針對KRAS G12C突變，同Sotorasib和Adagrasib保持一致。

       不過(guò)目前國內KRAS G12C的布局已經(jīng)略顯擁擠，一些企業(yè)開(kāi)始將目光投向KRAS基因的其他突變位點(diǎn)，目前KRAS G12D、KRAS G13V、泛KRAS等的新藥研發(fā)也在有序推進(jìn)，除了上文中已經(jīng)提及的恒瑞開(kāi)發(fā)的KRAS G12D突變的靶向藥物HRS-4642，目前加科思所研發(fā)的一款口服泛KRAS抑制劑JAB-23400，其目前在在體內和體外均具有較好的抗癌效果。JAB-23400能夠同時(shí)抑制KRAS 激活與非激活狀態(tài)，同時(shí)對HRAS、NRAS無(wú)抑制作用。

       勁方醫藥也在今年的AACR會(huì )議上公布了口服泛RAS（ON）抑制劑GFH547臨床前研究數據。GFH547為機制獨特的口服小分子泛RAS（ON）抑制劑，采用三復合物作用機制（GFH547-CypA-RAS），可抑制多數腫瘤中常見(jiàn)的KRAS突變型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亞型蛋白。

       總而言之，KRAS抑制劑目前還仍是一片藍海市場(chǎng)，而誰(shuí)能殺出重圍，必須要看入局者的推進(jìn)速度，從打破不可成藥的魔咒，從0到1，KRAS花了40年的時(shí)間，這里面并沒(méi)有中國企業(yè)去參與，而從1到10，絕對少不了中國創(chuàng )新力量的身影。

       參考資料：

       1、Sotorasib for Vascular Malformations Associated with KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2024 Jul 17. doi: 10.1056/NEJMoa2309160. Epub ahead of print. PMID: 39018528.

       2、Roche declares KRAS war on Amgen and Bristol，from oncologypipeline；

       3、Novartis drops out of KRAS，from oncologypipeline；

       4、The next generation of KRAS targeting: reasons for excitement and concern，Mol Cancer Ther，doi:10.1158/1535-7163.MCT-22-0356

       5、Asher Mullard. The KRAS crowd targets its next cancer mutations. Nature Reviews Drug Discovery. 2023.

       6、The next-generation KRAS inhibitors…What comes after sotorasib and adagrasib? DOI:10.1016/j.lungcan.2024.107886