隨著(zhù)行業(yè)對于罕見(jiàn)病領(lǐng)域的不斷關(guān)注以及投入，近幾年罕見(jiàn)病藥物也不斷迎來(lái)重大突破，在過(guò)去四五年的時(shí)間里，美國FDA批準的孤兒藥數量（美國《孤兒藥法案》將罕見(jiàn)病定義為在美國影響不到 20 萬(wàn)人的任何疾病或病癥）已經(jīng)占到了創(chuàng )新藥批準總數的一半以上，在這背后離不開(kāi)以FDA為代表的藥監機構的審評支持，更離不開(kāi)產(chǎn)業(yè)界對于罕見(jiàn)病藥物的不斷投入。       

圖1：FDA2010年-2023年批準的孤兒藥占創(chuàng )新藥批準比例（FDA官方數據）     

       但終究罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)公司需要在藥物的商業(yè)推廣中尋求平衡和利潤，由于罕見(jiàn)病領(lǐng)域患者實(shí)屬有限，在一定程度上也直接導致了近幾年一款又一款天價(jià)藥物的誕生。在今年上半年，Orchard Therapeutics的早發(fā)性異染性腦白質(zhì)營(yíng)養不良（MLD）一次性基因療法Lenmeldy獲FDA批準上市，定價(jià)425萬(wàn)美元，一舉成為了全球當前最昂貴的藥物。盡管Lenmeldy的批準為MLD的患者帶來(lái)了曙光，但其如此高昂的定價(jià)相信一定會(huì )讓患者望而卻步，而在一款又一款天價(jià)藥物的誕生的背后，不僅是讓患者以及支付體系望而卻步，也讓開(kāi)發(fā)公司的商業(yè)化舉步維艱，這一切也都反映出了所有行業(yè)參與者的無(wú)奈。       

       01 盤(pán)點(diǎn)全球最昂貴的五款藥物      

        No.1 Lenmeldy--425萬(wàn)美元/劑       

       Lenmeldy (atidarsagene autotemcel)是一款基因療法藥物，由Orchard Therapeutics開(kāi)發(fā)，2024年獲得FDA批準用于治療早發(fā)性異染性腦白質(zhì)營(yíng)養不良（MLD）。MLD是一種影響大腦和神經(jīng)系統的使人衰弱的罕見(jiàn)遺傳疾病。是由一種名為芳基硫酸酯酶a（ARSA）的酶缺乏引起的，導致細胞中硫酸鹽（脂肪物質(zhì)）的蓄積。這種蓄積會(huì )對中樞和外周神經(jīng)系統造成損害，表現為運動(dòng)和認知功能的喪失甚至早亡。據估計在美國每40000人中就有一人患有MLD。MLD沒(méi)有治愈方法，治療通常側重于支持性護理和癥狀管理。       

       Lenmeldy是一種一次性、個(gè)性化單劑量輸注，由患者自身造血干細胞（HSC）制成，這些干細胞經(jīng)過(guò)基因修飾，包括ARSA基因的功能拷貝。從患者身上收集干細胞，并通過(guò)添加ARSA基因的功能拷貝進(jìn)行修飾。經(jīng)過(guò)修飾的干細胞被輸回患者體內，在骨髓中植入（附著(zhù)和繁殖）。經(jīng)過(guò)修飾的干細胞為身體提供產(chǎn)生ARSA酶的骨髓（免疫）細胞，ARSA酶有助于分解有害的硫酸鹽蓄積，并可能阻止MLD的進(jìn)展。在治療之前，患者必須接受高劑量化療，去除骨髓中細胞，以便用Lenmeldy中的修飾細胞替換。      

       在歐洲Lenmeldy的定價(jià)策略略低于美國，數據顯示其德國為定價(jià)約為240萬(wàn)美金/劑，英國則為310萬(wàn)美金。到目前為止，Lenmeldy 已在意大利、丹麥、德國、英國、法國、挪威和荷蘭等國家獲得了市場(chǎng)準入，但銷(xiāo)售額僅僅只有1270萬(wàn)美金，這意味著(zhù)只有極少數患者獲得了治療。盡管如此，GlobalData還是預計這款藥物在2029年可以達到1億美金的收入。       

       No.2 Hemgenix--350萬(wàn)美金/劑；Beqvez--350萬(wàn)美金/劑     

       在Lenmeldy獲批之前，同為基因療法的Hemgenix是全球價(jià)格最高的藥物。2022年11月22日，CSL Behring和unique的B型血友病基因療法Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）獲FDA批準上市，成為首 個(gè)獲批治療這種罕見(jiàn)疾病的基因療法。據悉，該藥每劑的價(jià)格高達350萬(wàn)美元，是彼時(shí)全球最昂貴的藥物。血友病B（hemophilia B，HB）是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，由凝血因子Ⅸ基因突變導致凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏的一種疾病。       

       Beqvez由輝瑞開(kāi)發(fā)在今年4月獲得FDA批準，同樣也是一款用于治療B型血友病基因療法，而作為第二款獲批用于此適應癥的基因療法，Beqvez的定價(jià)同樣也是350萬(wàn)美金/劑。根據報道，Hemgenix在截止至2023年6月的全年中，收入接近12億美元；在2023年7-12月的半年中，銷(xiāo)售額約為6.62億美元。根據CSL的2024H2半年報，患者和群體對于Hemgenix的興趣正在增加。Beqvez作為后來(lái)者，價(jià)格上Beqvez與Hemgenix持平（均為350萬(wàn)美元），Beqvez有希望在輝瑞的加持下交出不錯的商業(yè)化成績(jì)。       

       一般來(lái)說(shuō)，血友病基因療法的成本及其為患者和社會(huì )提供的價(jià)值一直受到嚴格審查，特別是從傳統療法過(guò)渡到新的基因療法時(shí)更是如此。 但根據臨床與經(jīng)濟審查研究所（ICER）的報告，在評估了 Hemgenix 等血友病基因療法與因子 IX 和 VIII 預防療法相比的臨床療效和價(jià)值后，ICER認為它們具有成本效益。      

       No.3 Elevidys--320萬(wàn)美金       

       和上述三款藥物一樣的是，Elevidys同樣也是一款基因療法。2023年6月，Sarepta Therapeutics公司宣布FDA加速批準基因療法Elevidys上市，這是一種基于腺相關(guān)病毒的基因療法，用于治療4至5歲杜氏肌營(yíng)養不良癥(duchenne muscular dystrophy, DMD)兒童患者。Elevidys是一種基因替代療法，通過(guò)將正常的基因輸注到患者體內，幫助患者持續產(chǎn)生具有抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，這不僅是目前首 款及唯一一款DMD基因療法，也是首 個(gè)通過(guò)加速批準上市的體內基因療法，今年6月Elevidys也獲得了FDA的完全批準。       

       DMD病理過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白--抗肌萎縮蛋白的編碼基因尺寸巨大，這對基因療法的遞送提出了技術(shù)挑戰。Elevidys所表達的微抗肌萎縮蛋白是一種縮短的功能性抗肌萎縮蛋白，克服了因載體載荷有限所造成的限制，并且能夠在肌肉中引起轉基因的強力表達。這種療法使用了從非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中分離出的AAVrh74病毒載體進(jìn)行遞送，不會(huì )穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統。在前期臨床推進(jìn)并不是一帆風(fēng)順的情況下，Elevidys還是交出了不俗的商業(yè)化答卷，自2023年6月推出以來(lái)銷(xiāo)售額超2億美元，在2024 H1銷(xiāo)售額達到了2.56億美元，未來(lái)有希望突破十億美元大關(guān)。       

       No.4 Lyfgenia--310萬(wàn)美金/劑       

       2023年12月8日，藍鳥(niǎo)生物（bluebird）開(kāi)發(fā)的細胞基因療法Lyfgenia獲FDA批準上市，用于治療 12 歲及以上患有復發(fā)性血管閉塞危象 (VOC) 的鐮狀細胞病 (SCD) 患者，定價(jià)也是高昂的310萬(wàn)美金。Lyfgenia同樣也是一款基于慢病毒載體的細胞基因療法，通過(guò)慢病毒載體將功能性β珠蛋白基因永 久添加到患者自身的造血干細胞（HSC）中，可持久產(chǎn)生具有抗鐮狀細胞特性的血紅蛋白（HbAT87Q型），HbAT87Q型與野生型 HbA 具有相似的氧結合能力，限制紅細胞鐮狀化，并有可能減少血管閉塞事件 （VOE），這是一種一次性療法，適用于12歲及以上的患者。      

       在藍鳥(niǎo)生物公布的一項為期24個(gè)月、涉及12至50歲鐮刀型細胞貧血病和VOE病史患者的單臂多中心研究中，表明Lyfgenia的安全性與有效性良好，該臨床研究對Lyfgenia輸注后6至18個(gè)月內實(shí)現VOE完全消退（VOE-CR）的患者進(jìn)行了跟蹤研究，結果顯示，在研究的32例患者中，30位患者（94%） 的VOE得到有效治療，其中的28位（88%）成功達到了VOE-CR，這其中包括了8例青少年患者。       

       但令人遺憾的是，在藍鳥(niǎo)生物公司運營(yíng)舉步維艱的同時(shí)，Lyfgenia的商業(yè)化表現也是一言難盡。在獲得FDA批準半年之后，Lyfgenia才終于迎來(lái)自己在美國治療的第一例患者，受此消息影響，藍鳥(niǎo)的股價(jià)當日上漲11.14%，回升至1美元/股，勉強止住了之前跌落至1美元以下的頹勢，Lyfgenia的未來(lái)無(wú)疑也蒙上了一層陰影。       

       No.5 Skysona--300萬(wàn)美金/劑       

       Skysona同樣由藍鳥(niǎo)生物開(kāi)發(fā)，其是一款造血干細胞慢病毒體外基因療法，于2021年7月在歐洲獲批上市，但上市不到三個(gè)月，藍鳥(niǎo)生物就宣布因商業(yè)策略原因退出歐洲市場(chǎng)。2022年9月，該藥獲FDA批準在美國上市用于治療年齡在18歲以下、攜帶ABCD1基因突變、早期腦腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良（CALD）患者。      

       CALD是一類(lèi)嚴重的遺傳性神經(jīng)疾病。它雖然罕見(jiàn)，但病情極為兇險，甚至能威脅到生命。據估計，每21000個(gè)男嬰中，就有一名罹患腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良（ALD），而大約40%的患者會(huì )出現腦內進(jìn)展，即CALD。但CALD在美國也極為罕見(jiàn)，每年只有約50人患病，藍鳥(niǎo)生物預計Skysona每年治療約10名患者，自然也很難指望其有不錯的商業(yè)化表現。       

02 昂貴價(jià)格背后

       圖2：全球十大昂貴藥物排名（參考自GlobalData數據庫）       

       上文中已經(jīng)盤(pán)點(diǎn)了目前全球最為昂貴的五款藥物，根據GlobalData數據庫記錄，目前排在全球十大昂貴藥物6-10名的藥物分別為Roctavian（290萬(wàn)）、 Rethymic（281萬(wàn)）、 Zynteglo （280萬(wàn)）、Zolgensma （232萬(wàn)）以及 Casgevy（220萬(wàn)），從這些全球最貴藥物的治療領(lǐng)域來(lái)看，多集中于罕見(jiàn)病領(lǐng)域，基因療法帶來(lái)了一次性治愈的可能，為患病群體帶來(lái)了更多希望。       

       擺在面前的問(wèn)題也是顯而易見(jiàn)的，昂貴幾乎已成為基因療法的代名詞，讓人望而卻步的高昂價(jià)格幾乎將絕大多數患者擋在門(mén)外，而能最終成功商業(yè)化的罕見(jiàn)病藥物自然也是屈指可數。一些罕見(jiàn)病療法曾退出區域市場(chǎng)，甚至全球退市，涉及基因療法Glybera、Zynteglo、Skysona、酶替代療法唯銘贊等。患者群體小、市場(chǎng)小、藥物研發(fā)難度高且研發(fā)成本高，是藥企研發(fā)罕見(jiàn)病藥物熱情不高、罕見(jiàn)病藥物定價(jià)高昂的主要原因。       

       在全球藥價(jià)最高的美國市場(chǎng)，對罕用藥保障表現為立法先行，市場(chǎng)激勵，政府出臺法律法規，聯(lián)動(dòng)市場(chǎng)參與罕用藥的保障，"兩只手"聯(lián)合建立了世界上罕用藥上市品類(lèi)最多的美國模式，美國市場(chǎng)自然也造就了一批罕見(jiàn)病藥物的優(yōu)異的商業(yè)化表現如Alnylam或者Sarepta都已經(jīng)踏上或即將踏上10億美元收入的里程碑，羅氏，渤健和諾華的脊髓性肌萎縮癥（SMA）藥物累計創(chuàng )造了超過(guò)30億美元的銷(xiāo)售記錄等。       

       和美國相比，我國的的支付體系和藥品經(jīng)濟學(xué)差異較大，在醫保作為最大支付方的我國藥物市場(chǎng)，如此高昂的罕見(jiàn)病藥物價(jià)格也直接給醫保支付帶來(lái)了巨大的壓力。目前，多方共付分擔機制在一些地方開(kāi)始出現，多方主要指包括基本醫保、商業(yè)保險、社會(huì )慈善、患者自付和企業(yè)分擔等在內的多種保障渠道，目前來(lái)看已經(jīng)初有成效。盡管同發(fā)達國家相比，中國在罕見(jiàn)病藥物的支付標準上仍存在一定差距，但這一差距會(huì )隨著(zhù)醫保政策的完善和支付能力的提升而逐漸縮小。      

       參考資料：

       1. https://www.pharmaceutical-technology.com/analyst-comment/lenmeldy-becomes-worlds-most-expensive-drug/?cf-view&cf-closed；

       2. https://www.biopharmadive.com/news/pfizer-fda-approval-beqvez-hemophilia-b-gene-therapy/714423/；

       3. https://www.pharmaceutical-technology.com/features/the-most-expensive-drugs-in-the-us/?cf-view&cf-click&cf-minimized&cf-view&cf-click&cf-minimized&cf-view&cf-closed；

       4. https://www.biopharmadive.com/news/bluebird-lyfgenia-first-cell-collection-sickle-cell/715252/；

       5. 典型國家和地區罕見(jiàn)病用藥保障模式比較及啟示，李樂(lè )樂(lè ) 何曉彤 陳湘妤 李怡璇（中國人民大學(xué)勞動(dòng)人事學(xué)院 北京 100872）；

       6. 保罕見(jiàn)還是?；?？"孤兒藥"支付保障還需多開(kāi)賽道，中國衛生雜志；

       7. 罕見(jiàn)病用藥保障現狀與挑戰，《罕見(jiàn)病研究》 2024, 3 ( 2): 155? 163