1962年在美國誕生的GMP，隨著(zhù)行業(yè)發(fā)展，已經(jīng)逐步成為全球生命科學(xué)領(lǐng)域廣泛接受和認可的規范和準則；在某些國家和地區甚至成為強制的藥政法規的一部分。

       本文將主要介紹目前中國大陸地區正在執行和即將執行的藥品GMP文件體系，不涉及其他生命科學(xué)領(lǐng)域的GMP規范文件，例如器械GMP、化妝品GMP、食品GMP等。對于和藥品領(lǐng)域密切相關(guān)的輔料和包材領(lǐng)域的GMP，本文也會(huì )涉及。

       第一部分：中國藥品領(lǐng)域GMP實(shí)施依據

       A-藥品管理法規定

       2019年12月1日修訂生效的《藥品管理法》提到：

       第四十二條 從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應當具備以下條件:（四）有保證藥品質(zhì)量的規章制度，并符合國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)依據本法制定的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范要求。

       第四十三條 從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應當遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范，建立健全藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，保證藥品生產(chǎn)全過(guò)程持續符合法定要求。藥品生產(chǎn)企業(yè)的法定代表人、主要負責人對本企業(yè)的藥品生產(chǎn)活動(dòng)全面負責。

       第四十五條 生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，應當符合藥用要求、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的有關(guān)要求。生產(chǎn)藥品，應當按照規定對供應原料、輔料等的供應商進(jìn)行審核，保證購進(jìn)、使用的原料、輔料等符合前款規定要求。

       第一百零三條 藥品監督管理部門(mén)應當對藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和藥物非臨床安全性評價(jià)研究機構、藥物臨床試驗機構等遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范、藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規范、藥物非臨床研究質(zhì)量管理規范、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范等情況進(jìn)行檢查，監督其持續符合法定要求。

       第一百二十六條提到，如果企業(yè)不符合GMP等規范，將被嚴肅處罰。具體內容省略。

       B-藥品生產(chǎn)監督管理辦法規定

       2020版《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》提到：

       第三條從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應當遵守法律、法規、規章、標準和規范，保證全過(guò)程信息真實(shí)、準確、完整和可追溯。從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應當經(jīng)所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)批準，依法取得藥品生產(chǎn)許可證，嚴格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范，確保生產(chǎn)過(guò)程持續符合法定要求。

       。。。

       原料藥生產(chǎn)企業(yè)應當按照核準的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)，嚴格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范，確保生產(chǎn)過(guò)程持續符合法定要求。

       第六條從事藥品生產(chǎn)，應當符合以下條件：

       （五）有保證藥品質(zhì)量的規章制度，并符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范要求。

       第九條省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)應當自受理之日起三十日內，作出決定。

       經(jīng)審查符合規定的，予以批準，并自書(shū)面批準決定作出之日起十日內頒發(fā)藥品生產(chǎn)許可證；不符合規定的，作出不予批準的書(shū)面決定，并說(shuō)明理由。

       省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范等有關(guān)規定組織開(kāi)展申報資料技術(shù)審查和評定、現場(chǎng)檢查。

       第十六條，提到當企業(yè)發(fā)生變更時(shí)，會(huì )按照GMP標準來(lái)檢查。

       第十九條藥品生產(chǎn)許可證有效期屆滿(mǎn)，需要繼續生產(chǎn)藥品的，應當在有效期屆滿(mǎn)前六個(gè)月，向原發(fā)證機關(guān)申請重新發(fā)放藥品生產(chǎn)許可證。原發(fā)證機關(guān)結合企業(yè)遵守藥品管理法律法規、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范和質(zhì)量體系運行情況，根據風(fēng)險管理原則進(jìn)行審查，在藥品生產(chǎn)許可證有效期屆滿(mǎn)前作出是否準予其重新發(fā)證的決定。

       C-藥品注冊管理辦法規定

       2020版《藥品注冊管理辦法》提到：

       第三十九條，提到：藥品批準上市后，持有人應當按照國家藥品監督管理局核準的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準生產(chǎn)藥品，并按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范要求進(jìn)行細化和實(shí)施。

       第四十七條藥品審評中心根據申報注冊的品種、工藝、設施、既往接受核查情況等因素，基于風(fēng)險決定是否啟動(dòng)藥品注冊生產(chǎn)現場(chǎng)核查。

       對于創(chuàng )新藥、改良型新藥以及生物制品等，應當進(jìn)行藥品注冊生產(chǎn)現場(chǎng)核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范檢查。

       對于仿制藥等，根據是否已獲得相應生產(chǎn)范圍藥品生產(chǎn)許可證且已有同劑型品種上市等情況，基于風(fēng)險進(jìn)行藥品注冊生產(chǎn)現場(chǎng)核查、上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范檢查。

       第四十八條，提到：需要上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范檢查的，由藥品核查中心協(xié)調相關(guān)省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)與藥品注冊生產(chǎn)現場(chǎng)核查同步實(shí)施。上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范檢查的管理要求，按照藥品生產(chǎn)監督管理辦法的有關(guān)規定執行。

       D-2023年132號文規定

       2023年10月23日，國家局發(fā)布《國家藥監局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監督管理工作的公告》（2023年第132號）。

       （十一）持有人應當按照藥品監管有關(guān)規定和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范等要求建立藥品上市后變更控制體系，制定內部變更分類(lèi)原則、變更事項清單、工作程序和風(fēng)險管理要求，并認真實(shí)施；應當結合產(chǎn)品特點(diǎn)，聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展相關(guān)研究、評估和必要的驗證后，確定變更管理類(lèi)別，經(jīng)批準、備案后實(shí)施或者在年度報告中載明。

       第二部分：中國藥品領(lǐng)域GMP文件梳理情況

       經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，中國GMP規范體系也逐漸龐大。下面內容是對截止到2024年7月為止梳理匯總的文件體系情況。

       A-中國現行版GMP通則和附錄梳理

       具體內容參見(jiàn)下面表格：

       分析：

       ---因為PIC/S GMP附錄1的修訂，對于中國無(wú)菌藥品行業(yè)影響日益增加，中國2010版GMP附錄1即將修訂。

       ---目前中國GMP文件體系還不健全，例如缺少氣體滅菌附錄、參數放行等。

       ---還有一個(gè)很奇怪的問(wèn)題，對文件體系編號管理本來(lái)是常見(jiàn)管理措施，然而到目前，中國GMP法規體系還沒(méi)有健全的編號體系。

       B-中國GMP配套指南梳理

       主要內容參見(jiàn)下面表格：

       分析：從上面內容看，雖然部分指南不是以NMPA或者下屬某個(gè)中心發(fā)布的，但是就整體數量而言，這些指南已經(jīng)對中國制藥行業(yè)產(chǎn)生明顯影響。需要改善的是，這些指南需要統一編號，便于形成規范體系。另外，每個(gè)指南發(fā)布時(shí)，應該多個(gè)中心交叉審核，免于措辭和術(shù)語(yǔ)發(fā)生沖突。

       第三部分：中國藥品領(lǐng)域GMP檢查依據

       根據目前法規梳理情況，中國藥品GMP檢查依據參見(jiàn)下表：

       分析：從目前對法規梳理看，中國藥監局對境外化妝品企業(yè)還沒(méi)有發(fā)布檢查文件。對于境內藥品企業(yè)檢查，2023年修訂的《藥品檢查管理辦法（試行）》替代了過(guò)去GMP認證文件和GSP認證文件。

       第四部分：中國2024年輔料GMP草案重點(diǎn)條款分析

       ◆返工和重新加工條款

       第五十二條【返工或者重新加工】  藥用輔料產(chǎn)品經(jīng)過(guò)風(fēng)險評估的結果，可以進(jìn)行返工或者重新加工，但須遵循返工和重新加工的規程。不允許只依靠最終檢驗來(lái)判斷返工產(chǎn)品是否符合標準，應當對返工或者重新加工過(guò)程進(jìn)行調查和評估。為保證返工產(chǎn)品符合設定的標準、規格和特性，應當對返工后物料的質(zhì)量進(jìn)行評估并有完整記錄。應當有充分的調查、評估及記錄證明返工后產(chǎn)品的質(zhì)量至少等同于其它合格產(chǎn)品，且造成返工藥用輔料不合格的原因并非工藝缺陷。未經(jīng)質(zhì)量部門(mén)審核批準，不得進(jìn)行返工或者重新加工。

       經(jīng)過(guò)返工、重新加工后的產(chǎn)品，不得與其他批次產(chǎn)品進(jìn)行混合。

       質(zhì)量管理部門(mén)應當評估不合格處理過(guò)程對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，必要時(shí)進(jìn)行額外的檢驗和穩定性考察。應當特別注意對每個(gè)返工批次和按既定工藝生產(chǎn)的批次的雜質(zhì)概況進(jìn)行審查。應當使用適當的分析程序。

       分析：雖然上面條款允許輔料的某些批次進(jìn)行返工和重新加工，但是顯而易見(jiàn)，返工由于使用的工藝和注冊工藝相同，返工合格的批次還可以用于藥品生產(chǎn)。但是，重新加工定義已經(jīng)說(shuō)明，重新加工工藝和注冊工藝不同，因此重新加工合格的批次也不能用于藥品生產(chǎn)。MAH需要注意這個(gè)問(wèn)題。

       ◆混合條款

       第五十條【批次混合】  批次混合指將符合同一質(zhì)量標準的藥用輔料中間體或者成品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過(guò)程。不得將不合格批次與其它合格批次混合。

       擬混合的每批產(chǎn)品均應當按照規定的工藝生產(chǎn)、單獨檢驗，并符合相應質(zhì)量標準?；旌线^(guò)程應當加以控制并有完整記錄，應當能夠追溯到參與混合的每個(gè)單獨批次?；旌虾蟮呐?u>應當進(jìn)行檢驗，確認其符合質(zhì)量標準。批與批之間應當有重現性?；旌吓蔚挠行?復驗期應當根據參與混合的最早批次的生產(chǎn)日期確定。應當控制混合操作，以確保最終批次的均勻性?；旌系呐螒敺峙湟粋€(gè)唯一的批號，混合中使用的批次應當可追溯。應當遵循取樣程序，以確保從混合物中采集的樣品代表該批次。每批待混合產(chǎn)品應當按批生產(chǎn)文件生產(chǎn)，單獨檢驗并滿(mǎn)足相應的規格要求。

       分析：上面條款主要結合中國2010版GMP附錄2《原料藥》和ICH Q7的基本原則和精神編寫(xiě)，基本涵蓋了輔料混合需要面對的主要問(wèn)題。

       第五部分：中國2024年包材GMP草案重點(diǎn)條款分析

       ◆返工和重新加工條款

       第三十三條【返工和重新加工】  不合格的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進(jìn)行返工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應質(zhì)量標準，且根據預定、經(jīng)批準的操作規程以及對相關(guān)風(fēng)險充分評估后，才允許返工處理，返工應當有記錄。企業(yè)應當制定并執行不合格品返工的管理規程。不合格的物料、中間產(chǎn)品、成品的返工應當經(jīng)質(zhì)量管理負責人批準，并有記錄，確保其可追溯性。

       藥包材的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品不得進(jìn)行重新加工。

       分析：和上面提到的2024年輔料GMP草案不同，針對包材的返工，顯然要求更嚴厲。個(gè)人認為，包材返工在充分評估基礎上，應該比較容易進(jìn)行開(kāi)展。對于重新加工，自然應該謹慎對待。但是這條直接寫(xiě)不允許包材進(jìn)行重新加工，不是很合適。

       總結

       通過(guò)上面匯總分析，可見(jiàn)中國GMP法規體系和指南體系已經(jīng)初步具備體系，但是還存在較多改善空間。例如需要統一編號、統一術(shù)語(yǔ)、對一些陳舊條款要及時(shí)修訂等方面。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。