2024年6月24日，信念醫藥集團（簡(jiǎn)稱(chēng)BBM或“信念醫藥”）發(fā)布重要公告：公司核心候選產(chǎn)品BBM-H901注射液，在一項由研究者主導的臨床試驗（IIT，登記號NCT04135300）中，針對B型血友病成年患者出血控制的長(cháng)期追蹤研究結果，已在全球矚目的第32屆國際血栓與止血學(xué)會(huì )年會(huì )（ISTH）上以口頭報告的形式向業(yè)界揭曉。緊接著(zhù)，信念醫藥于同年7月24日官方宣布，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已正式接納了BBM-H901注射液作為治療血友病B成年患者的新藥上市申請（NDA），標志著(zhù)其正式步入了監管審批流程。

       BBM-H901注射液，作為信念醫藥獨立研發(fā)并制造的首款旗艦級產(chǎn)品，同時(shí)也是中國首個(gè)針對遺傳性疾病申請新藥上市的基因治療藥物，其重要性不言而喻。這一歷史性的突破，預示著(zhù)BBM-H901或將開(kāi)創(chuàng )先河，成為中國首個(gè)獲批用于B型血友病治療的重組腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法，為血友病患者帶來(lái)全新的治療希望，并預示著(zhù)中國醫藥行業(yè)正逐步邁入基因療法的新紀元。

       BBM-H901注射液，蘊含了信念醫藥團隊的深厚智慧與不懈努力，它是一款采用優(yōu)化后的人凝血因子Ⅸ（FIX）基因表達系統，封裝于重組腺相關(guān)病毒載體中的創(chuàng )新基因治療藥物。這一產(chǎn)品的研發(fā)與申請上市，不僅彰顯了信念醫藥在基因治療領(lǐng)域的地位，也為中國乃至全球的生物醫藥產(chǎn)業(yè)樹(shù)立了新的里程碑。

       一、血友病——碰不得的“玻璃人”

       血友病，作為一種具有顯著(zhù)遺傳特性的出血障礙疾病，其遺傳模式遵循X染色體連鎖隱性遺傳規律。依據遺傳學(xué)上基因突變的差異性，血友病被細分為兩大類(lèi)型：血友病A，即凝血因子VIII（也稱(chēng)為抗血友病球蛋白A）缺乏癥；以及血友病B，即以凝血因子IX缺乏為主要特征的疾病。在患者群體中，血友病A占據主導地位，占比約為80%至85%，而血友病B則占據剩余約15%至20%的份額。尤其值得注意的是，在男性群體中，兩種疾病的發(fā)病率分別為血友病A約1/5000，血友病B則顯著(zhù)降低至約1/25000。

       血友病的核心癥狀在于患者難以控制的出血傾向，即便是輕微的碰撞或創(chuàng )傷也可能引發(fā)嚴重的出血事件。這一疾病主要侵擾男性群體，其臨床表現多樣，從自發(fā)性出血到輕度外傷、小型手術(shù)（諸如拔牙、扁桃體摘除術(shù)）后的持續出血均有涉及。病情的嚴重程度與凝血因子的缺乏程度緊密相關(guān)，輕度患者可能在經(jīng)歷較大創(chuàng )傷或手術(shù)后才顯露出出血問(wèn)題，而重度患者則可能遭遇無(wú)誘因的自發(fā)性出血，此類(lèi)出血常見(jiàn)于關(guān)節、肌肉深層及內臟器官如胃腸、泌尿道甚至腦部，不僅帶來(lái)劇烈疼痛，還可能引發(fā)長(cháng)期殘疾乃至威脅生命。

       追溯血友病的根源，其源于基因層面的異常變異。具體而言，血友病A患者是因X染色體上的F8基因發(fā)生突變所致，而血友病B則與F9基因的變異緊密相關(guān)。這些關(guān)鍵基因負責編碼凝血過(guò)程中不可或缺的凝血因子，任何形式的突變都可能導致凝血因子結構或數量的異常，進(jìn)而擾亂血液的凝固機制。在遺傳模式上，血友病嚴格遵循X染色體連鎖隱性遺傳，意味著(zhù)男性因僅擁有一條X染色體而更易受到影響，而女性則需從雙親處各繼承一條致病變異的X染色體方能顯現疾病狀態(tài)。

       二 、關(guān)于BBM-H901

       BBM-H901注射液，作為信念醫藥精心研發(fā)的創(chuàng )新產(chǎn)品，其問(wèn)世標志著(zhù)我國在B型血友病治療領(lǐng)域的重大突破。這款注射液的獨特之處在于，它能通過(guò)靜脈給藥途徑，將編碼人凝血因子IX的基因有效送入B型血友病患者的體細胞中，實(shí)現基因的持續表達，顯著(zhù)提升并穩定保持患者的凝血因子IX水平，從而為成年患者構建起出血事件的預防性屏障。

       尤為值得一提的是，BBM-H901注射液的臨床研究成果在2022年取得了國際認可，其研究報告相繼在《柳葉刀-血液病學(xué)》及《新英格蘭醫學(xué)雜志》這兩大世界頂級醫學(xué)期刊上刊發(fā)，不僅彰顯了研究的科學(xué)價(jià)值，也體現了國際醫學(xué)界對該產(chǎn)品治療潛力的廣泛認可。同年，這一創(chuàng )新療法更是被國家藥品監督管理局藥品審評中心高度評價(jià)，納入“突破性治療品種”名單，預示著(zhù)其有望加速通過(guò)審批流程，盡早惠及更多患者。

       此外，在享有盛譽(yù)的第32屆國際血栓與止血學(xué)會(huì )大會(huì )（ISTH）上，BBM-H901注射液的臨床試驗數據作為口頭報告正式發(fā)布，進(jìn)一步向全球展示了其在B型血友病治療上的顯著(zhù)療效與安全性，為全球血友病治療領(lǐng)域注入了新的活力與希望。

       背景：

       本研究由中國醫學(xué)科學(xué)院血液病醫院發(fā)起，是一項單中心、單臂、探索性研究，旨在評估單次靜脈輸注BBM-H901注射液在中國B(niǎo)型血友病患者（FIX≤2%，年齡≥18歲）中的安全性和有效性。2019年10月至2021年1月，10例受試者成功入組并且完成BBM-H901注射液（5E12 vg/kg）的單次輸注治療。其治療后截止最后1例受試者訪(fǎng)視1年的數據已于2022年5月發(fā)表在《柳葉刀-血液病學(xué)》上。此次ISTH大會(huì )主要公布這10例受試者在BBM-H901注射液輸注后，長(cháng)期隨訪(fǎng)3.0-4.5年的安全性及療效數據。

       結果：

       10例受試者隨訪(fǎng)3.0-4.5年，中位時(shí)間為176周（153-235周）。所有受試者最后一次隨訪(fǎng)FIX活性的平均值（±SD）為43.17 (±26.91) %（一期法Actin-FSL）。

       在接受BBM-H901注射液治療后，各時(shí)間點(diǎn)平均FIX活性＞30%（一期法Actin-FSL）。

       長(cháng)期隨訪(fǎng)3.0-4.5年期間，9例受試者FIX持續穩定較高表達，未發(fā)生出血事件，年化出血率（ABR）為0，且完全停止了外源性FIX產(chǎn)品的替代治療。

       研究期間，無(wú)死亡、無(wú)嚴重不良事件、無(wú)血栓栓塞事件、無(wú)FⅨ抑制物陽(yáng)性的不良事件發(fā)生，長(cháng)期隨訪(fǎng)期間無(wú)轉氨酶異常的不良事件發(fā)生。

       結論：

       本研究顯示，BBM-H901注射液安全性良好，載體衍生的FIX活性水平長(cháng)期持續穩定表達，并可顯著(zhù)降低出血事件，極大減少B型血友病患者對外源性FIX產(chǎn)品（凝血酶原復合物、凝血因子IX）替代治療的需求。

       三、基因療法現狀與未來(lái)

       BioMarin的Roctavian，作為全球血友病A治療領(lǐng)域的創(chuàng )新基因療法，于2022年8月率先在歐盟市場(chǎng)取得了商業(yè)化許可，隨后又在次年6月29日贏(yíng)得了FDA的青睞，在美國成功上市。盡管外界，包括某些國際金融機構，曾預測其年度銷(xiāo)售巔峰可達約22億美元，且BioMarin內部對其2023年的銷(xiāo)售目標設定為0.5億至1.5億美元，但現實(shí)數據卻顯示，Roctavian在當年的銷(xiāo)售額僅為350萬(wàn)美元，這一成績(jì)遠低于先前的所有預計。

       另一方面，針對血友病B的全球首款基因療法Hemgenix，已于2022年在美國通過(guò)FDA審核上市，其令人矚目的標價(jià)——350萬(wàn)美元，一度將全球最昂貴藥物的紀錄拔高。不過(guò)，有觀(guān)點(diǎn)提出，若該療法能有效緩解病情，相較于某些血友病患者一生可能累積的1500萬(wàn)至2000萬(wàn)美元治療及護理費用而言，其性?xún)r(jià)比依然顯得頗為可觀(guān)。2023年6月，隨著(zhù)CSL Behring與uniQure聯(lián)合宣布，首位B型血友病患者接受了Hemgenix的治療，這一療法也正式開(kāi)啟了其商業(yè)化應用的新篇章。

       當前，無(wú)論是Roctavian還是Hemgenix，均處于其商業(yè)化征程的初期階段，正積極尋求更廣泛的市場(chǎng)覆蓋。

       值得注意的是，2024年7月25日，輝瑞公司攜其針對血友病B的基因療法再傳喜訊，繼在加拿大與美國獲得批準后，該療法又在歐洲市場(chǎng)贏(yíng)得了上市許可。同時(shí)，輝瑞還宣布了其在研的另一款針對血友病A的基因療法——giroctocogene fitelparvovec的3期臨床試驗（即AFFINE研究）取得了重大成功。針對血友病A，AFFINE研究顯示在預防中度至重度血友病A成人患者出血方面展現出了比傳統替代預防療法更為顯著(zhù)的療效。此療法由輝瑞與Sangamo Therapeutics共同研發(fā)，AFFINE試驗的積極結果公布后，Sangamo Therapeutics股價(jià)在早盤(pán)即實(shí)現了高達124%的飆升，彰顯了市場(chǎng)對這一突破性療法的高度認可與期待。

       Giroctocogene fitelparvovec，作為一款前沿的基因治療候選藥物，集成了創(chuàng )新的AAV6病毒封裝技術(shù)和經(jīng)優(yōu)化以去除B結構域的人類(lèi)凝血因子FVIII基因。此療法的核心愿景是通過(guò)單次治療，賦予患者長(cháng)期穩定生成FVIII的能力，進(jìn)而有效預防出血事件，并大幅削減對傳統靜脈輸注預防性治療的依賴(lài)。該療法已贏(yíng)得美國FDA的快速通道認證、RMAT（再生醫學(xué)先進(jìn)療法）標簽以及孤兒藥地位，同時(shí)在歐盟也獲得了孤兒藥認證。

       2024年7月26日，基因治療領(lǐng)域再傳佳音。歐洲藥品管理局（EMA）正式授予Durveqtix（fidanacogene elaparvovec）有條件上市許可，該產(chǎn)品由輝瑞研制，是基于A(yíng)AV載體的革命性基因療法，專(zhuān)為中度至重度血友病B且不受AAV Rh74血清型抗體影響的患者量身打造。值得一提的是，該療法已在今年早些時(shí)候分別在加拿大和美國獲得上市批準，其中美國FDA批準的商品名為Beqvez。

       在國內市場(chǎng)，BBM-H901正蓄勢待發(fā)，有望成為我國首發(fā)的基因治療藥品，這一里程碑式的成就不僅標志著(zhù)我國在基因治療領(lǐng)域的重大突破，也為患者提供了更加多元化的治療選擇。