7月29日，勃林格殷格翰宣布斥資13億美元收購Nerio Therapeutics。Nerio Therapeutics是一家專(zhuān)注于磷酸酶的藥物發(fā)現及開(kāi)發(fā)公司，已成功開(kāi)發(fā)了創(chuàng )新性高選擇性磷酸酶PTPN2/N1抑制劑，用于腫瘤免疫治療。
布局腫瘤管線(xiàn)，勃林格殷格翰做了哪些努力
腫瘤是全球市場(chǎng)規模最大的醫藥細分領(lǐng)域，近年來(lái)勃林格殷格翰也愈發(fā)重視腫瘤領(lǐng)域的布局。據不完全統計統計，近年勃林格殷格翰先后與多家藥企達成合作，以加速腫瘤管線(xiàn)的布局：
·2020年12月，勃林格殷格翰斥資11.8億歐元收購NBE-Therapeutics，獲得全新的抗體偶聯(lián)藥物，治療難治型實(shí)體瘤。
·2020年12月，勃林格殷格翰收購Labor Dr. Merk & Kollegen公司 ，以進(jìn)一步拓展公司的研發(fā)與臨床生產(chǎn)能力，強化其下一代癌癥免疫藥物研發(fā)項目。
·2021年1月，勃林格殷格翰與Enara Bio達成戰略合作協(xié)議，基于后者的Dark Antigen™發(fā)現平臺，研究和開(kāi)發(fā)新型靶向癌癥免疫療法。
·2021年9月，勃林格殷格翰收購Abexxa Biologics。此次收購將使勃林格殷格翰獲得Abexxa靶向位于細胞內的癌癥特異性蛋白的專(zhuān)業(yè)知識，并擴大了潛在癌癥抗原靶標的范圍。
·2022年6月，勃林格殷格翰與新加坡科技研究局(A*STAR)達成一項全球許可協(xié)議。據協(xié)議，勃林格殷格翰將獲得全球獨家權利，以研究、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化基于A(yíng)*STAR的一組創(chuàng )新腫瘤特異性抗體研發(fā)的產(chǎn)品。
·2023年1月，勃林格殷格翰和3T Biosciences達成一項戰略合作和許可協(xié)議，發(fā)現和開(kāi)發(fā)下一代癌癥療法。
·2023年3月，勃林格殷格翰與Covant Therapeutics達成合作，合作發(fā)現針對ADAR1癌癥靶點(diǎn)的共價(jià)候選藥物。
·2023年11月，勃林格殷格翰斥資4.5億瑞士法郎（約5.08億美元）收購T3 Pharmaceuticals。而T3 Pharma專(zhuān)注開(kāi)發(fā)的創(chuàng )新治療平臺利用活細菌將免疫調節蛋白直接輸送至癌細胞及腫瘤微環(huán)境，從而增強免疫療法的效果。
·2023年11月，勃林格殷格翰與Phenomic AI達成戰略合作和許可協(xié)議，共同發(fā)現在豐富基質(zhì)癌癥中的重要靶點(diǎn)。
·2024年2月，勃林格殷格翰和CBmed 醫學(xué)生物標志物研究中心（CBmed）建立長(cháng)期戰略合作伙伴關(guān)系。該合作將應用轉化醫學(xué)方法加快開(kāi)發(fā)同類(lèi)首創(chuàng )藥物，從而改變腫瘤患者的生活。
·2024年5月，勃林格殷格翰與OSE 擴大合作，共同開(kāi)發(fā)腫瘤和心腎代謝疾病的同類(lèi)首創(chuàng )療法，包括抗SIRPα腫瘤免疫項目和cis靶向抗PD1/細胞因子平臺。
目前，勃林格殷格翰雖沒(méi)有重磅腫瘤藥物獲批上市，但其腫瘤管線(xiàn)中多款潛力品種，如Zongertinib(1期臨床)、Brigimadlin（2/3期臨床）、BI-764532（2期臨床）。
其中Zongertinib是一種共價(jià)結合、口服有效的選擇性HER2小分子抑制劑，與野生型和突變型HER2受體（包括20號外顯子突變）的酪氨酸激酶結構域（TKD）共價(jià)結合，同時(shí)保留EGFR野生型信號，在保證療效的基礎上，兼具良好的耐受性及安全性。
2024 ASCO上公布的Zongertinib單藥治療HER2變異晚期實(shí)體瘤的1a/1b期臨床研究（NCT04886804）結果顯示：Zongertinib在HER2突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者中表現出極為卓越的療效數據，且耐受性良好。
Brigimadlin是一種鼠雙微體同源基因2（MDM2）-p53 拮抗劑，被開(kāi)發(fā)用于治療膽道腺癌、非小細胞肺癌、胰腺癌等其他具有MDM2擴增的腫瘤。目前，Brigimadlin一線(xiàn)治療去分化脂肪肉瘤（DDLPS）的臨床試驗已進(jìn)入2/3期階段。
2024 ASCO上公布的Brigimadlin治療晚期實(shí)體瘤（包括DDLPS）的1a/1b期（NCT03449381）研究最新結果顯示：Brigimadlin治療DDLPS可使蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)生改變，蛋白質(zhì)組學(xué)指標有望成為預測治療反應和不良事件的潛在生物標志物。此外，關(guān)于miRNA與DDLPS患者Brigimadlin治療反應相關(guān)性的探索性研究顯示：與基線(xiàn)相比，Brigimadlin治療后，幾種已知可調節p53或p53相關(guān)mRNA的癌癥相關(guān)miRNA水平均顯著(zhù)下調。
BI 764532是勃林格殷格翰首創(chuàng )的一種T細胞銜接性雙特異性抗體，可以誘導患者自身的T細胞以殺傷表達DLL3的癌癥細胞，曾被FDA授予快速通道認證，治療晚期SCLC和晚期或轉移性肺外神經(jīng)內分泌癌。在DLL3陽(yáng)性細胞和異種移植模型中，BI 764532表現出潛在的臨床前抗腫瘤活性。
關(guān)于PTPN2/N1及其抑制劑進(jìn)展
蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN2及其旁系同源物PTPN1（也稱(chēng)PTP-1B）是多種細胞因子信號通路和T細胞受體(TCR)信號通路的負調節因子。PTPN2/N1通過(guò)使JAK和STAT家族的成員去磷酸化來(lái)抑制炎癥。PTPN2還是TCR信號下游LCK和FYN的磷酸酶，降低T細胞識別抗原的敏感性。
研究發(fā)現，PTPN2缺失的情況下，腫瘤中的CD8+T細胞浸潤和顆粒酶B水平顯著(zhù)升高，這表明PTPN2的缺失增加了腫瘤中活化的細胞毒性CD8+T細胞的數量。此外，腫瘤中PTPN2缺失將提高其抗原呈遞和對殺傷性CD8+T細胞的敏感性，同時(shí)還增加腫瘤細胞對IFNγ的敏感性。
鑒于PTPN2/N1在腫瘤和免疫細胞中的重要性以及其活性位點(diǎn)的高度同源性，研究人員試圖研發(fā)PTPN2/N1抑制劑。據不完全統計，目前全球藥企已研發(fā)出幾款PTPN2/N1抑制劑，即ABBV-CLS-579、ABBV-CLS-484（AC484）。其中AC484是艾伯維和Calico Life Sciences合作設計的一款首創(chuàng )口服PTPN2/N1活性位點(diǎn)抑制劑，體外可增強對干擾素的應答，并促進(jìn)免疫細胞亞群的激活和功能。在PD-1耐藥的小鼠模型中，AC484單藥治療產(chǎn)生了有效的抗腫瘤作用。目前，AC484單獨或聯(lián)合PD-1抑制劑或血管內皮生長(cháng)因子受體(VEGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療局晚期或轉移性實(shí)體瘤的1期臨床試驗正在進(jìn)行中。
此外，英矽智能通過(guò)其生成性AI平臺Chemistry42，也開(kāi)發(fā)了一種新型的具有藥物相似特性和體內口服吸收的PTPN2/N1抑制劑。其具有納米級的抑制效力，良好的體內口服生物利用度，以及強大的體內抗腫瘤功效。
總結
腫瘤藥物市場(chǎng)規模龐大，勃林格殷格翰通過(guò)并購或與其他公司合作積極拓展腫瘤管線(xiàn)?？v觀(guān)勃林格殷格翰在研腫瘤管線(xiàn)，可以發(fā)現其作用靶點(diǎn)大多比較新穎。巨資引進(jìn)的項目也大多處于早期階段，而引進(jìn)早期項目失敗風(fēng)險較多，但愿勃林格殷格翰的投入不會(huì )竹籃打水一場(chǎng)空。
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