作為FDA的當家人，Robert Califf對于藥物和療法開(kāi)發(fā)的觀(guān)點(diǎn)具有相當的分量。Califf在最近美國糖尿病協(xié)會(huì )會(huì )議的一次發(fā)言中表示，美國在治療慢性?。ㄓ绕涫? 型糖尿?。┓矫嬲幱陉P(guān)鍵時(shí)刻，而且面臨著(zhù)巨大挑戰。

       Califf說(shuō)：“美國在技術(shù)開(kāi)發(fā)、創(chuàng )新、各種新設備、新藥等方面處于世界領(lǐng)先地位。不幸的是，這些優(yōu)勢并沒(méi)有為美國、美國民眾或美國大多數人帶來(lái)更好的健康受益。”

       Califf在美國糖尿病協(xié)會(huì )會(huì )議上對于美國整體健康狀況正在惡化的現狀表示了擔憂(yōu)，但也列舉了一個(gè)令他滿(mǎn)意的發(fā)展領(lǐng)域：1型糖尿?。═1D ）。

       Califf表示，“1型糖尿病是個(gè)例外，我相信它在生物學(xué)和生物療法方面即將取得重大突破，可以為這一特殊的糖尿病人群帶來(lái)巨大的改變。但另一方面，對于更大規模的2型糖尿病流行病，我們做的不盡如人意（we are failing right now in type 2 diabetes）。新型減肥藥尚未得到充分利用。”

       1型糖尿病是由于胰島β細胞被自身免疫系統攻擊和破壞，導致胰島素分泌顯著(zhù)減少或完全停止，從而引起血糖升高。雖然確切原因尚不明確，但研究表明遺傳和環(huán)境因素（如病毒感染）可能共同作用，導致免疫系統錯誤地攻擊胰島β細胞。

       1型糖尿病的癥狀通常在短時(shí)間內出現，包括：多尿（頻繁排尿）、多飲（極度口渴）、多食（過(guò)度饑餓）、體重下降、視力模糊、疲勞和虛弱

       1型糖尿病無(wú)法治愈，但可以通過(guò)以下方式管理：胰島素注射或胰島素泵給藥、定期監測血糖水平、健康飲食、規律運動(dòng)等。

       如果未能有效控制血糖，1型糖尿病可能導致各種急性和慢性并發(fā)癥，包括：糖尿病酮癥酸中毒、心血管疾病、腎臟病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變等。

       T1D目前的常規治療方法是注射胰島素。然而，以細胞和基因療法為代表的先進(jìn)療法在T1D的治療方面取得了不斷的突破。對于T1D患者來(lái)說(shuō)，擺脫胰島素的意義非常重大，盡管目前尚無(wú)法完全治愈該病，但是實(shí)現胰島素獨立（不再依賴(lài)外源性胰島素）可以帶來(lái)重要的意義，包括生活質(zhì)量提升、減少低血糖風(fēng)險、降低醫療成本、減少并發(fā)癥風(fēng)險、推動(dòng)相關(guān)領(lǐng)域的科學(xué)研究和新治療策略開(kāi)發(fā)。

       T1D細胞療法其實(shí)已經(jīng)問(wèn)世，2023年6月28日，FDA批準了CellTrans Inc.的 Lantidra(donislecel)，這是第一種由已故捐贈者胰腺細胞制成的同種異體胰島細胞療法，用于治療1型糖尿病。Lantidra獲批用于治療患有1型糖尿病的成年人，這些患者盡管接受了嚴格的糖尿病管理，但仍反復出現嚴重低血糖癥（低血糖），無(wú)法達到目標糖化血紅蛋白（平均血糖水平）。

       Lantidra的主要作用機制是輸注的同種異體胰島β細胞。在一些1型糖尿病患者中，這些輸注的細胞可以產(chǎn)生足夠的胰島素，因此患者不再需要注射胰島素來(lái)控制血糖水平。Lantidra以單次輸注方式注入肝門(mén)靜脈。根據患者對初始劑量的反應，可以進(jìn)行額外的Lantidra輸注。

       兩項非隨機單組研究中，共有30名患有1型糖尿病和低血糖無(wú)意識的參與者接受了至少一次輸注，最多三次輸注。21名參與者一年或更長(cháng)時(shí)間不需要注射胰島素，其中 11名參與者一至五年不需要注射胰島素，10名參與者五年以上不需要注射胰島素。只有五名參與者沒(méi)有實(shí)現任何一天的胰島素獨立性。

       Vertex Pharmaceuticals（VX-880）在6月21日表示，12名接受干細胞療法VX-880的1型糖尿病患者能夠在90天后自行產(chǎn)生足夠的胰島素，維持健康的血糖水平。除一人外，其余所有人在這三個(gè)月內都減少或消除了注射胰島素的需要，其中三名患者在一年的隨訪(fǎng)中完全不再需要注射胰島素。研究人員表示，這項研究標志T1D療法開(kāi)發(fā)的突破，有朝一日可以減輕一些T1D患者每日注射胰島素的需要。

       Vertex在美國糖尿病協(xié)會(huì )會(huì )議上公布了他們VX-880的這項1/2期試驗的最新進(jìn)展，報告展示了向更多參與者同時(shí)注射完全分化的胰島細胞全劑量的結果。試驗的兩個(gè)終點(diǎn)是：嚴重低血糖事件（當血糖降至危險的低水平時(shí)發(fā)生）和擺脫胰島素（不再依賴(lài)外源胰島素）。

       這項研究充滿(mǎn)挑戰性。雖然研究中的試藥者能夠減少或消除注射胰島素的需要，但他們也必須服用免疫抑制藥物，這樣他們的身體就不會(huì )攻擊新的現成的胰島細胞。對于罹患T1D的患者來(lái)說(shuō)，免疫系統會(huì )錯誤地破壞產(chǎn)生胰島素的胰腺胰島細胞，使得它們無(wú)法制造胰島素。

       VX-880是一種同種異體干細胞衍生、完全分化、產(chǎn)生胰島素的胰島β細胞療法。VX-880正在評估對患有低血糖意識受損和嚴重低血糖的T1D患者的療效。VX-880通過(guò)實(shí)驗室培養的干細胞系，有可能恢復胰腺胰島β細胞功能（包括葡萄糖反應性胰島素產(chǎn)生），以此來(lái)恢復人體調節血糖水平的能力。VX-880通過(guò)輸注到肝門(mén)靜脈輸送，需要長(cháng)期免疫抑制療法來(lái)保護胰島細胞免受免疫排斥。VX-880已獲得美國FDA授予的再生醫學(xué)先進(jìn)療法 (RMAT) 和快速通道資格，以及歐洲藥品管理局授予的PRIME 資格。

       Creative Medical Technology Holdings開(kāi)發(fā)的同種異體細胞療法CELZ-201使用圍產(chǎn)期組織（Perinatal Tissue Derived Cells，PTDCs，通常指的是胎盤(pán)和臍帶組織）產(chǎn)生細胞，目前處于1/2期臨床試驗（CREATE-1）階段。該療法通過(guò)AlloStem™技術(shù)從圍產(chǎn)期組織中再生胰島素生成細胞，從而治療新診斷的1型糖尿病。

       CELZ-201由圍產(chǎn)期組織衍生細胞 (PTDC) 制成。這些細胞是在出生前或出生后立即從來(lái)自個(gè)體人類(lèi)供體的臍帶血和組織中采集的。其免疫調節特性有助于治療免疫、內分泌和多種其他疾病。除了T1D之外，CELZ-201也在針對慢性下背部疼痛進(jìn)行臨床研究。

       CRISPR Therapeutics和ViaCyte（后被Vertex 2022年7月收購）于2021年開(kāi)展合作，通過(guò)整合CRISPR Therapeutics基因編輯技術(shù)與ViaCyte專(zhuān)有的多能干細胞系開(kāi)發(fā)了VCTX210，針對1型糖尿病進(jìn)行基因編輯細胞替代療法的開(kāi)發(fā)，并于2022年6月在其I期臨床試驗中為患者施用了第一劑藥物。這種治療方法可以產(chǎn)生逃避免疫系統檢測的胰腺細胞，從而保護它們免受攻擊。分化后的細胞會(huì )在患者體內產(chǎn)生對葡萄糖有反應的胰島素分泌細胞。

       2024年，Vertex做出了退出研究的決定，由CRISPR單獨開(kāi)發(fā)，并將項目名稱(chēng)更改為CTX211。CRISPR對于他們的這款first-in-class編輯胰島β細胞替代療法充滿(mǎn)了信心。VCTX210療法中，多能干細胞誘導分化為胰腺祖細胞，后者有潛力進(jìn)一步發(fā)育成功能性的胰島β細胞。這些胰腺祖細胞經(jīng)過(guò)基因編輯，使它們具有免疫逃逸和增強存活能力的特性，因此可以被歸類(lèi)于新型的免疫逃避細胞療法。除此之外，它們還被封裝在生物相容性材料中，可以進(jìn)一步保護細胞不受免疫系統的攻擊，同時(shí)允許營(yíng)養物質(zhì)和氧氣進(jìn)入，并允許代謝廢物和胰島素等分泌物排出。具體來(lái)說(shuō)，基因編輯后的免疫逃避細胞被封裝在創(chuàng )可貼大小的袋子中，然后植入人體皮下。這些裝置含有毛孔，允許血管進(jìn)入，為被封裝的細胞提供氧氣和營(yíng)養，但防止任何治療細胞逃逸。除了CTX211之外，CRISPR也在開(kāi)發(fā)一種不經(jīng)封裝的胰腺祖細胞療法。

       圍繞T1D細胞和基因療法開(kāi)發(fā)存在非?；钴S的合作，包括企業(yè)并購、技術(shù)合作、授權、新創(chuàng )公司等。

       禮來(lái)2023年8月以3460萬(wàn)美元預付款收購了Sigilon Therapeutics，并獲得了后者的T1D細胞療法SIG-002。SIG-002是一種細胞替代療法。Sigilon的平臺使用他們專(zhuān)有的Afibromer技術(shù)封裝工程細胞，保護細胞免受免疫排斥。與許多細胞療法不同，這種技術(shù)不需要基因編輯或抑制免疫系統。

       2023年，阿斯利康將向Quell Therapeutics預付8500萬(wàn)美元，共同研發(fā)“一勞永逸”治愈T1D的療法。Quell的設想是，工程化的調節性T細胞(Treg)療法可以有針對性地阻止免疫攻擊。Quell正在使用候選藥物QEL-001驗證其技術(shù)，該藥物旨在阻止器官排斥并避免終身免疫抑制的需要。阿斯利康已就1型糖尿病和炎癥性腸病 (IBD) 資產(chǎn)簽訂了獨家選擇權和許可協(xié)議。

       2023年，Vertex與CRISPR簽署了一項許可協(xié)議，使用后者的CRISPR基因編輯技術(shù)平臺CRISPR/Cas9，加速自己的T1D低免疫性細胞療法的開(kāi)發(fā)。

       在監管方面，FDA和EMA都認識到這些先進(jìn)療法的變革潛力，簡(jiǎn)化了加快其開(kāi)發(fā)和批準的途徑。FDA已向幾家開(kāi)發(fā)公司授予了多種加速途徑，包括突破性療法、快速通道和再生醫學(xué)先進(jìn)療法認定，加速T1D細胞和基因療法的開(kāi)發(fā)。值得注意的例子包括 CellTrans的Lantidra的獲批，這是第一種治療T1D的細胞療法。

       Vertex的CRISPR的藥物獲得里程碑式批準，凸顯了FDA對推進(jìn)變革性療法的承諾，同樣意味著(zhù)T1D領(lǐng)域創(chuàng )新療法也將獲得監管支持。

       此外，EMA已實(shí)施戰略，以促進(jìn)將科學(xué)進(jìn)步轉化為安全有效的療法。EMA采用自適應途徑方法，通過(guò)允許迭代開(kāi)發(fā)和真實(shí)世界證據收集，來(lái)加快向患者提供有效的T1D療法。

       T1D細胞和基因療法的開(kāi)發(fā)面臨多方面的挑戰，這些挑戰影響著(zhù)這些新技術(shù)的研究、開(kāi)發(fā)和最終的臨床應用。

       ·基因編輯技術(shù)：雖然CRISPR/Cas9等基因編輯技術(shù)有巨大潛力，但精確編輯基因并確保修改的穩定性和安全性仍然是技術(shù)上的挑戰。

       ·干細胞技術(shù)：獲取足夠數量和質(zhì)量的胰島細胞，以及將它們有效地植入到患者體內，是一個(gè)復雜的技術(shù)難題。

       安全性

       ·免疫反應和排斥：盡管低免疫性細胞和組織可能有助于減少免疫排斥反應，但在實(shí)際應用中仍可能出現免疫相關(guān)的不良反應和排斥風(fēng)險。

       ·基因編輯的副作用：基因編輯可能引入意外的變異或遺傳問(wèn)題，需要嚴格的安全性評估和監控。

       ·細胞生存和功能：移植的細胞在宿主體內的長(cháng)期生存和功能穩定性是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，特別是考慮到T1D患者的免疫環(huán)境和疾病進(jìn)展。

       ·治療效果的持久性：確保治療效果長(cháng)期持久，不僅僅是短期的效果，是治療研究的重要目標之一。

       ·基因型和免疫特征的復雜性：每位患者的基因型和免疫特征可能不同，需要個(gè)性化的治療策略和實(shí)施計劃。

       ·治療效果預測的準確性：尚需開(kāi)發(fā)更精確的預測模型，以便預測治療方法在不同個(gè)體中的效果和風(fēng)險。

       ·臨床試驗設計和實(shí)施：設計和執行符合倫理標準、科學(xué)規范和法律法規的臨床試驗是關(guān)鍵挑戰。

       ·監管和市場(chǎng)準入：細胞和基因療法的審批過(guò)程復雜且時(shí)間長(cháng)，需要充分的安全性和有效性數據支持。

       一型糖尿病的細胞和基因療法展現出令人振奮的前景。目前的研究和開(kāi)發(fā)致力于解決該病因自身免疫攻擊導致的胰島素產(chǎn)生細胞損失問(wèn)題。通過(guò)基因編輯技術(shù)和干細胞治療方法，科學(xué)家們正在努力開(kāi)發(fā)能夠替代或修復受損胰島細胞的新型治療方案，并且擺脫對于免疫抑制的依賴(lài)。遞送方法和基因編輯技術(shù)的進(jìn)步（例如增強調節性T細胞的特異性和存活率，抑制自身免疫反應，恢復免疫平衡）為更有針對性的1型糖尿病治療帶來(lái)了希望。這些創(chuàng )新的治療方法有望提供長(cháng)期的胰島素生產(chǎn)能力，減少或消除對外源胰島素的依賴(lài)，并降低一型糖尿病患者發(fā)生嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險。

       盡管面臨技術(shù)復雜性、安全性和成本效益等挑戰，但隨著(zhù)醫藥科學(xué)的不斷深化和技術(shù)的進(jìn)步，這些治療方法有望逐步邁向臨床應用階段。個(gè)性化醫療的發(fā)展也將為患者提供更加精準的治療選擇，根據其個(gè)體基因型和免疫特征進(jìn)行定制化治療。

       參考文獻：