8月12日，健康元1類(lèi)新藥「TG-1000膠囊」的上市申請獲CDE受理。TG-1000是一款創(chuàng )新抗流感新藥，是一種新型帽依賴(lài)性核酸內切酶抑制劑，被開(kāi)發(fā)用于12周歲及以上單純性甲型和乙型流感急性感染無(wú)并發(fā)癥患者。

       TG-1000最早由太景醫藥研發(fā)（北京）有限公司以及太景生物科技股份有限公司研發(fā)。2023年3月，健康元獲得TG-1000在中華人民共和國，含中國香港及中國澳門(mén)特別行政區，但不包括中國臺灣地區的開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化授權。

       TG-1000是一種前體藥物，通過(guò)酯酶水解作用可轉化成活性成份TG-0527，抑制流感病毒聚合酶酸性蛋白核酸內切酶，從而抑制病毒RNA合成。早期研究數據顯示：TG-1000具有起效快、抑制病毒時(shí)間長(cháng)、耐受性好、口服不受食物影響的特點(diǎn)，能同時(shí)有效抑制甲型、乙型流感病毒。

       2023年9月，TG-1000針對12周歲及以上單純性甲型和乙型流感急性感染無(wú)并發(fā)癥患者的3期臨床試驗啟動(dòng)。初步統計分析結果顯示：TG-1000組與安慰劑組的所有流感癥狀緩解的中位時(shí)間分別為60.9小時(shí)和87.9小時(shí)，達到主要療效指標并具有統計學(xué)差異（P<0.0001）。安全性方面，試驗中未發(fā)生死亡或與藥物相關(guān)的嚴重不良反應，TG-1000組的不良事件（AE）發(fā)生率與安慰劑組相近。

       此外，TG-1000臨床使用比較方便，單次口服即可有效阻斷病毒復制及傳播，且不受48小時(shí)內服藥黃金期的限制。期待TG-1000早日獲批上市，造福流感患者。

       國內多款RNA聚合酶抑制劑報產(chǎn)

       流感是由流感病毒引起的傳染性呼吸系統疾病，是目前世界上最嚴重的公共衛生挑戰之一。據統計，全球每年流感季節性流行在全球可導致300萬(wàn)-500萬(wàn)例重癥病例，29萬(wàn)-65萬(wàn)例呼吸道疾病相關(guān)死亡病例。

       抗流感病毒藥物是治療和控制流感的重要手段之一，目前獲批上市的抗流感病毒藥物主要包括神經(jīng)氨酸酶抑制劑（如奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋)、血凝素抑制劑（如阿比多爾）和RNA聚合酶抑制劑（如瑪巴洛沙韋、法維拉韋）三類(lèi)。

       據米內網(wǎng)數據，2021至2023年我國這三類(lèi)RNA聚合酶抑制劑累計銷(xiāo)售額超173億元，連續三年增長(cháng)率均超120%。具體品種來(lái)看，奧司他韋市場(chǎng)占比占比最大，超80%，2023年奧司他韋中國總銷(xiāo)售額近88億元。

       不過(guò)未來(lái)抗流感病毒藥物市場(chǎng)格局有望發(fā)生變化，以瑪巴洛沙韋為代表的RNA聚合酶抑制劑或成為抗流感病毒藥物的主力軍?，敯吐迳稠f（商品名：速福達/Xofluza)是近20年來(lái)全球首 款獲批的全新機制抗流感藥物，通過(guò)抑制流感病毒的cap-依賴(lài)型核酸內切酶來(lái)抑制病毒復制，已被批準用于流感的治療和預防，適應癥人群已擴大至5歲及以上兒童和成人。用于治療時(shí)，應在流感癥狀出現不超過(guò)48小時(shí)內服藥。而且，瑪巴洛沙韋獲批劑型除了片劑，還有混懸劑。

       瑪巴洛沙韋最早于2018年在日本獲批，2021年在國內獲批，其上市后銷(xiāo)售額增速明顯，據悉其2022年、2023年在國內的銷(xiāo)售額分別為0.6億元和超5億元。

       法維拉韋也屬于RNA聚合酶抑制劑，但與瑪巴洛沙韋不同，它是一種核苷類(lèi)抗病毒藥物，口服吸收后可在細胞內被磷酸化，轉換為具有生物活性的法維拉韋核苷三磷酸（favipiravir-RTP），通過(guò)與病毒RNA聚合酶相互作用來(lái)抑制病毒基因組復制和轉錄，發(fā)揮抗病毒作用。該藥被批準用于治療成人新型或再次流行的流感（僅限于其它抗流感病藥物治療無(wú)效或效果不佳時(shí)使用）。不過(guò)，法維拉韋半衰期較短，需每日給藥兩次。

       除了瑪巴洛沙韋和法維拉韋，目前僅國內就有多款在研RNA聚合酶抑制劑，如昂拉地韋（ZSP1273，眾生藥業(yè)）、GP681(青峰藥業(yè)/銀杏樹(shù)藥業(yè))、瑪賽洛沙韋ZX-7101A，(征祥醫藥)、瑪氘諾沙韋片（ADC189，先聲藥業(yè)/安帝康生物）、WXSH0208（辰欣藥業(yè)）。由于流感病毒RNA聚合酶是由酸性蛋白（PA）、堿性蛋白1（PB1）和堿性蛋白2（PB2）三個(gè)亞基組成的異源三聚體復合物，其中PB1亞基主要參與病毒基因組的復制過(guò)程，PB2亞基主要負責與宿主pre-mRNA帽狀結構結合，協(xié)助完成內切酶的剪切過(guò)程。在研RNA聚合酶抑制劑的作用位點(diǎn)存在差異。

       其中昂拉地韋是一款聚合酶堿性蛋白2（PB2）抑制劑，臨床前研究顯示其對多種甲型流感病毒的抑制能力顯著(zhù)優(yōu)于奧司他韋以及瑪巴洛沙韋，且對于奧司他韋耐藥的病毒株、瑪巴洛沙韋耐藥的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很強的抑制作用。

       已公布的昂拉地韋片治療成人單純性甲型流感的3期臨床試驗結果顯示：主要終點(diǎn)指標中位七項流感癥狀（咳嗽、咽痛、頭痛、鼻塞、發(fā)熱或寒顫、肌肉或關(guān)節痛和疲勞）的緩解時(shí)間較安慰劑組顯著(zhù)縮短>24小時(shí)（39%），其中H1亞型感染患者較安慰劑組顯著(zhù)縮短>32小時(shí)。此外，昂拉地韋組患者的中位發(fā)熱緩解時(shí)間較安慰劑組顯著(zhù)縮短39%。而且，在病毒學(xué)指標、安全性評價(jià)和耐藥性風(fēng)險方面，昂拉地韋也表現出顯著(zhù)的優(yōu)勢。2023年12月，昂拉地韋治療成人單純性甲型流感的上市申請獲CDE受理。

       GP681是一款聚合酶酸性蛋白（PA）抑制劑，它是一種前藥，通過(guò)水解轉化為活性代謝產(chǎn)物GP1707D07，選擇性抑制流感病毒PA的帽依賴(lài)性核酸內切酶，從而抑制流感病毒的復制。臨床前研究顯示：GP681能廣譜、高效地抑制病毒復制，對甲型流感病毒、乙型流感病毒、禽流感病毒均有效。GP681使用方便，服用一次的劑量就可在一天內治愈流感，且能持續起效1周以上。2023年12月，GP681在國內申報上市，適應癥可能為：青少年及成人無(wú)并發(fā)癥的急性流感。

       瑪賽洛沙韋是新一代聚合酶酸性蛋白（PA）核酸內切酶抑制劑，具有廣譜抗流感病毒的特性，對甲、乙型流感病毒、高致死禽流感病毒等均具有良好的抗病毒活性。其治療成人無(wú)并發(fā)癥的單純性流感的3期臨床試驗已達到主要終點(diǎn)：瑪賽洛沙韋給藥組“所有流感癥狀緩解時(shí)間”較對照組顯著(zhù)縮短，具有統計學(xué)差異。而且，瑪賽洛沙韋給藥組流感病毒（RNA）轉陰時(shí)間、發(fā)熱緩解時(shí)間等次要終點(diǎn)指標也較對照組有顯著(zhù)縮短，且具有統計學(xué)差異。2024年2月，瑪賽洛沙韋在國內申請上市。

       瑪氘諾沙韋是一款聚合酶酸性蛋白（PA）抑制劑，對甲型和乙型流感病毒均有效，包括對奧司他韋耐藥的流感株和禽流感株（H7N9，H5N1）?，旊Z沙韋由安帝康生物自主研發(fā)，2023年10月先聲藥業(yè)獲得其在中國的獨家商業(yè)化權益。

       臨床試驗結果顯示：瑪氘諾沙韋抗流感藥效比肩瑪巴洛沙韋，優(yōu)于奧司他韋，且具有口服藥效不受食物影響的優(yōu)勢，具有顯著(zhù)的療效和較高的安全性。而且，瑪氘諾沙韋使用方便，全病程僅需口服一粒，就可在24小時(shí)內阻止流感病毒復制。

       瑪氘諾沙韋治療成人、青少年甲型、乙型流感的3期臨床結果已達到臨床主要終點(diǎn)，瑪氘諾沙韋組所有流感癥狀緩解時(shí)間、病毒RNA及病毒滴度轉陰時(shí)間均較安慰劑組有顯著(zhù)縮短（P<0.0001）。

       目前，安帝康生物就瑪氘諾沙韋片治療流感的上市申請與中國國家藥品監督管理局CDE進(jìn)行溝通，以推進(jìn)瑪氘諾沙韋片的上市進(jìn)程。此外，瑪氘諾沙韋針對2~11周歲流感兒童患者的3期臨床試驗也已啟動(dòng)。

       WXSH0208是辰欣藥業(yè)研發(fā)的口服小分子流感病毒RNA聚合酶PA亞基抑制劑，擬用于甲型和乙型流感的治療。在體內藥效學(xué)中，針對流感病毒小鼠感染模型進(jìn)行體內藥效及動(dòng)物耐受性的探索和驗證，發(fā)現WXSH0208在耐受性良好的劑量下，對乙流病毒的藥效要優(yōu)于或相當于上市的相關(guān)抑制劑藥物，對甲流病毒的藥效則相當。目前，該藥治療成人無(wú)并發(fā)癥的單純性流感的2期臨床試驗正在進(jìn)行中。

       總結

       整體來(lái)看，目前全球已批準多款抗流感病毒藥物。但由于流感的季節性流行和爆發(fā)，暢銷(xiāo)抗流感病毒藥物奧司他韋還是經(jīng)常出現斷貨。新型、高效抗流感病毒藥物瑪巴洛沙韋的獲批上市為流感的預防和治療帶來(lái)新的選擇，而且以其為代表的RNA聚合酶抑制劑成為抗流感病毒藥物研發(fā)的新方向。目前，僅國內就有多款RNA聚合酶抑制劑申請上市，期待這些藥物早日獲批上市，成為抗擊流感的中堅力量。