肺癌是全球最常見(jiàn)的癌癥之一，非小細胞肺癌（NSCLC）占所有病例的80%至85%。非小細胞肺癌中最常見(jiàn)的驅動(dòng)突變之一是EGFR的改變，EGFR是一種控制細胞生長(cháng)和分裂的受體酪氨酸激酶。10%-15%的西方患者，40%-50%的亞洲非小細胞肺癌患者存在EGFR突變。EGFR ex19del 、EGFR L858R突變、EGFR外顯子20 插入突變是最常見(jiàn)的EGFR突變。接受EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療的所有晚期NSCLC和EGFR突變患者的5年生存率低于20%。
EGFR Ex19del或L858R突變患者的5年總生存期（OS）為19%。
而EGFR外顯子20插入突變患者5年總生存期（OS ）僅為8%。
由于疾病進(jìn)展和缺乏治療選擇，一些藥物治療后獲得性耐藥機制使后續治療更加困難，25%至39%的患者從未接受過(guò)二線(xiàn)治療。
2024年8月20日強生公司宣布，FDA已批準Rybrevant（Amivantamab，埃萬(wàn)妥單抗）聯(lián)合Lazcluze（Lazertinib，拉澤替尼）作為EGFR突變的非小細胞肺癌患者的一線(xiàn)無(wú)化療治療藥物。適應癥包括經(jīng)FDA批準的檢測發(fā)現表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）19號外顯子缺失或21號外顯子L858R替代突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者。這一綠燈為患者提供了一種新的一線(xiàn)治療選擇，后期如產(chǎn)生耐藥性時(shí)，還可以進(jìn)一步選擇化療。
作用機制
Amivantamab-vmjw（Rybrevant®）是一款人源化EGFR/MET雙特異性抗體。它具有多重抗癌的作用機制，不但能夠阻斷表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）和間質(zhì)表皮轉化因子（MET）介導的信號傳導，還可以引導免疫細胞靶向攜帶激活性和耐藥性EGFR/MET突變和擴增的腫瘤。Rybrevant于2021年5月獲得美國FDA的加速批準，用于治療經(jīng)FDA批準的檢測發(fā)現EGFR外顯子20插入突變、接受鉑類(lèi)化療過(guò)程中或化療后病情進(jìn)展的局部晚期或轉移性NSCLC成年患者。
Lazertinib（LECLAZA®）是一種口服的第三代表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI），它是一種腦滲透、不可逆的EGFR-TKI，靶向T790M突變（T790M突變是指EGFR20號外顯子中第790氨基酸位點(diǎn)的蘇氨酸（T）被甲硫氨酸（M）替代），激活EGFR突變Ex19del和L858R，同時(shí)保留野生型EGFR。由Yuhan和Janssen Biotech共同開(kāi)發(fā)，2021年1月，Lazertinib首次獲得批準，用于治療先前接受過(guò)EGFR-TKI治療的EGFR T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。
根據強生公司的說(shuō)法，兩種藥物的聯(lián)用是第一個(gè)也是唯一一個(gè)直接針對兩種常見(jiàn) EGFR突變的多靶點(diǎn)、無(wú)化療聯(lián)合方案。
FDA的批準是基于3期MARIPOSA（NCT04487080）研究的積極結果，該研究是一項隨機3期研究，招募了1,074名具有EGFR外顯子19缺失或替換突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者，將Rybrevant/Lazcluze組合與阿斯利康的Tagrisso（奧西替尼）進(jìn)行頭對頭比較。該研究的主要終點(diǎn)是通過(guò)盲法獨立中央審查（BICR）評估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、總緩解率（ORR）、緩解持續時(shí)間（DOR）、第二無(wú)進(jìn)展生存期（PFS2）和顱內PFS。
該研究顯示，與奧希替尼相比，Rybrevant聯(lián)合Lazcluze降低了30%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險。與奧希替尼相比，Rybrevant聯(lián)合Lazcluze的中位緩解持續時(shí)間（DOR）延長(cháng)了9個(gè)月（25.8個(gè)月 VS 16.7個(gè)月）。
·對于有腦轉移病史的患者，聯(lián)合療法與對照藥物組患者的PFS分別為18.3個(gè)月與13.0個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低31%。
·對于基線(xiàn)時(shí)存在肝轉移的患者，聯(lián)合療法與對照藥物組患者的PFS分別為18.2個(gè)月與11.0個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低42%。
·在TP53共突變患者中，聯(lián)合療法與對照藥物組患者的PFS分別為18.2個(gè)月與12.9個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低35%。
·對于基線(xiàn)時(shí)可檢測到循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的患者，聯(lián)合療法與對照藥物組患者的PFS分別為20.3個(gè)月與14.8個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低32%。
這些研究結果表明，與奧希替尼相比，聯(lián)合療法具有臨床意義。
對于MARIPOSA臨床試驗中接受Rybrevant與Lazcluze聯(lián)合使用的患者，最常見(jiàn)的不良反應（≥20%）是皮疹、指甲毒性、輸液相關(guān)反應(Rybrevant®相關(guān))、肌肉骨骼疼痛、水腫、口炎、靜脈血栓栓塞、感覺(jué)異常、疲勞、腹瀉、便秘、COVID-19感染、出血、皮膚干燥、食欲下降、瘙癢、惡心和眼部毒性。Rybrevant與Lazcluze聯(lián)合使用觀(guān)察到靜脈血栓栓塞事件（VTE）的嚴重安全信號，應在治療的前4個(gè)月給予預防性抗凝治療。
為減少Rybrevant輸液反應，2024年6月，強生向美國FDA提交了 Rybrevant®皮下制劑（Amivantamab與重組人透明質(zhì)酸酶組合皮下給藥SC）生物制品許可申請 （BLA），用于所有目前批準或提交的靜脈注射（IV）Rybrevant®適應癥。該申請基于3期PALOMA-3研究，初步結果顯示，皮下注射（SC）amivantamab五分鐘可使輸注相關(guān)反應（IRR）減少5倍。皮下注射（SC）amivantamab還觀(guān)察到更長(cháng)的OS、PFS和DOR。2024年8月14日，FDA將該申請指定為優(yōu)先審評。
對于初治的EGFR突變晚期NSCLC患者，相比于奧希替尼，Rybrevant聯(lián)合Lazcluze能顯著(zhù)延緩癥狀進(jìn)展，這再次表明該聯(lián)合方案能更好地控制疾病和相關(guān)癥狀，并且有可能成為一線(xiàn)治療EGFR突變的非小細胞肺癌新標準。然而，此次獲批可能意味著(zhù)阿斯利康將面臨競爭。
Rybrevant和Tagrisso都靶向抑制表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）基因的特定突變，這是NSCLC的常見(jiàn)靶點(diǎn)。Tagrisso去年的銷(xiāo)售額為58億美元。目前amivantamab還在進(jìn)行各項其他適應癥的臨床試驗，包含治療晚期或轉移性實(shí)體瘤（包含EGFR突變型非小細胞肺癌）患者的2期試驗及治療晚期或轉移性結直腸癌的受試者的1b/2期試驗等。根據GlobalData醫藥情報中心的預測，Rybrevant將在2030年創(chuàng )造39億美元的銷(xiāo)售額。
為此，阿斯利康也進(jìn)行了奧希替尼的多個(gè)聯(lián)用方案推進(jìn)，其中進(jìn)展最快的是聯(lián)合化療方案。2024年6月25日，中國國家藥監局批準奧西替尼聯(lián)合化療一線(xiàn)治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC），與奧希替尼單藥治療相比，奧希替尼聯(lián)合化療將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了38%，中位PFS延長(cháng)了8.8個(gè)月。
但是相比之下，Rybrevant + Lazcluze為晚期一線(xiàn)治療樹(shù)立了新的標桿，無(wú)化療聯(lián)用的Rybrevant聯(lián)合Lazcluze治療方案更容易被患者接受，有望成為一線(xiàn)EGFR突變的晚期NSCLC患者的治療新選擇。
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