最近，上海女子沙白在瑞士選擇安樂(lè )死的事件傳播甚廣。她離世前已因系統性紅斑狼瘡導致腎衰竭，靠透析維持生命半年多。年初，沙白的系統性紅斑狼瘡第七次急性發(fā)病，并迅速累及腎臟，出現嚴重蛋白尿，全身水腫，頻繁又漫長(cháng)的透析一度剝奪了她正常生活的權利。
系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）是一種病因不明的慢性自身免疫性疾病，失控的免疫系統幾乎有可能攻擊身體內所有的器官?；颊叱霈F的臨床癥狀可能各不相同，輕者表現出輕微的關(guān)節和皮膚病變，重者可能出現危及生命的腎臟、血液系統或中樞神經(jīng)系統病變。
為何系統性紅斑狼瘡被稱(chēng)為“不死的癌癥”？
根據《中國狼瘡性腎炎診斷和治療指南》，我國SLE人群發(fā)病率為30.13~70.41/10萬(wàn)人，對應SLE患者達42.2萬(wàn)-98.6萬(wàn)人。大約70%至90%的狼瘡患者是育齡期女性，但是兒童（大多數是女孩）、老年男性和婦女，甚至新生兒也可能患病。狼瘡的發(fā)病分布于世界各地，與白種人相比，更常見(jiàn)于黑人和亞裔人群。
狼瘡的病因尚不清楚。少數情況下，使用某些藥物可導致狼瘡。藥物誘導的狼瘡通常在停藥后癥狀消失。SLE患者體內的抗體數量和種類(lèi)多于其他疾病，這些抗體有時(shí)可能決定哪些癥狀會(huì )發(fā)展。然而，抗體的水平并不總是與患者癥狀成線(xiàn)性關(guān)系。
SLE存在臨床異質(zhì)性并且缺乏有診斷意義的特征或檢查，因此臨床診斷上存在一定的挑戰?；颊呖赡苤槐憩F出SLE的一部分臨床特征，這些特征可能與其他自身免疫性疾病、感染性疾病或血液系統疾病相似，從而增加了診斷難度。
SLE可呈現慢性病程，伴隨著(zhù)反復發(fā)作，無(wú)癥狀期可能持續多年。日光照射、感染、手術(shù)或妊娠均可誘使疾病暴發(fā)。與過(guò)去相比，很多患者在較早期就可以被診斷出患有狼瘡，癥狀較輕并且得到了更好的治療。在大多數發(fā)達國家，超過(guò)95%的患者可在確診后生存至少10年。
然而，狼瘡的發(fā)病過(guò)程不可預測，其預后的個(gè)體差異巨大?；加袊乐?、活動(dòng)性狼瘡，影響腎臟或腦部，或引起肺出血的患者，應立即治療。對于這些患者，即使接受治療，紅斑狼瘡最終可能還是會(huì )奪走人的生命，它的可怕之處同時(shí)也在于治療產(chǎn)生的副作用會(huì )極大降低患者的生存質(zhì)量。
紅斑狼瘡難治療、藥物副作用多，一直是全球醫學(xué)界的難題。上世紀60年代后，人們幾乎沒(méi)有發(fā)現什么新的治療手段。
系統性紅斑狼瘡的全球管線(xiàn)
SLE常用的治療藥物包括激素、非甾體類(lèi)抗炎藥、免疫抑制劑、抗瘧藥和生物制劑。傳統療法有毒副作用、骨髓抑制、感染等缺點(diǎn)。經(jīng)常規治療效果不佳或復發(fā)性SLE患者，使用生物制劑能較為顯著(zhù)地提升緩解率。
隨著(zhù)我們對SLE發(fā)病機制研究的深入，越來(lái)越多的特異性免疫抑制劑問(wèn)世，包括生物制劑和小分子化合物抑制劑。根據藥渡數據庫，目前全球有近400個(gè)SLE藥物處于研發(fā)的不同階段。其中，中國藥企有近200個(gè)藥物，可謂占據了研發(fā)前沿的半壁江山。
圖1. 全球SLE研發(fā)管線(xiàn)靶點(diǎn)分布，來(lái)源：藥渡數據
圖2. 全球SLE研發(fā)藥物類(lèi)型統計，來(lái)源：藥渡數據
榮昌生物的泰它西普是一種抗體融合蛋白藥物分子，通過(guò)同時(shí)抑制BLyS和APRIL兩個(gè)細胞因子的過(guò)度表達，“雙管齊下”阻止B細胞的異常分化和成熟，從而治療B細胞介導的SLE等一系列自身免疫性疾病。泰它西普于2021年在中國獲批SLE適應癥，憑借優(yōu)異的療效有望繼續在海外市場(chǎng)脫穎而出。
恒瑞醫藥的SHR0302（艾瑪昔替尼）是一種高選擇性JAK1抑制劑，可通過(guò)抑制JAK1信號傳導發(fā)揮抗炎和抑制免疫的生物學(xué)效應，目前口服片劑和外用軟膏兩種劑型正在進(jìn)行多種適應癥的臨床開(kāi)發(fā)。并已于2023年12月獲批開(kāi)展SLE臨床試驗。
康諾亞的CM313是一款靶向CD38的人源化單克隆抗體，其用于治療SLE的臨床研究正處于Ib/IIa期，用于其他免疫性疾病的試驗也在招募中。
康緣藥業(yè)的KYS202002A是一種全人源抗CD38單克隆抗體，于2023年8月獲得成人SLE適應癥的《藥物臨床試驗批準通知書(shū)》。
諾誠健華的奧布替尼是高度選擇性新型BTK抑制劑，脫靶效應低，擁有更好的療效和安全性。其用于治療SLE的試驗正處于IIb期，預計于2024年完成患者入組。
藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液（CD19 CAR-T）為首 款中國自主開(kāi)發(fā)的、獲批為1類(lèi)生物制品的CAR-T產(chǎn)品，全球第六款獲批的CAR-T產(chǎn)品。2023年4月，其治療中重度難治性SLE的新藥臨床試驗申請已獲批準。
來(lái)自藝妙神州的最新進(jìn)展
2024年10月28日，北京藝妙神州醫藥科技有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)“藝妙神州”）宣布，用于治療SLE的新一代CAR-T藥物ZM001注射液獲得國家藥品監督管理局頒發(fā)的藥物臨床試驗批準通知書(shū)。截至目前，全球范圍尚無(wú)CAR-T藥物獲批上市用于治療SLE。
ZM001注射液通過(guò)特異性清除SLE患者體內的B細胞，抑制體內自身抗體的產(chǎn)生，緩解臟器中免疫復合物的沉積，并能夠使機體重建正常的B細胞，進(jìn)而緩解紅斑狼瘡癥狀，且可以維持長(cháng)期療效。
在此前進(jìn)行的臨床前研究中，ZM001展現出了快速清除B細胞的能力且療效持續，嚴重不良反應發(fā)生率極低，上市后有望為廣大的SLE患者提供全新的治療選擇。
結 語(yǔ)
SLE是一種機制復雜的自身免疫性疾病，目前尚無(wú)根治方法，且現有的獲批療法遠遠不能滿(mǎn)足患者需求。這種疾病無(wú)論對個(gè)人還是社會(huì )，都造成了嚴重的負擔。希望國內外的藥企和科學(xué)家們可以爭取早日為廣大SLE患者帶來(lái)新的治療希望。
參考資料：
1. 默沙東診療手冊家庭版/骨、關(guān)節及肌肉疾病/結締組織自身免疫病/系統性紅斑狼瘡(SLE)
2. 成人系統性紅斑狼瘡的臨床表現和診斷, 2023-06-16, UpToDate, Inc.
3. Global Lupus Drugs Market $4.2 Billion by 2031, March 27, 2024, iHealthcareAnalyst, Inc.
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