胰腺癌，作為"癌中之王"，其惡性程度高、預后差，給患者和醫療界帶來(lái)了巨大的挑戰。手術(shù)切除是胰腺癌治療的重要手段之一，但術(shù)后復發(fā)的風(fēng)險卻始終居高不下，嚴重影響著(zhù)患者的生存率和生活質(zhì)量。然而，隨著(zhù)醫學(xué)研究的不斷深入，KRAS 疫苗的出現為防止胰腺癌術(shù)后復發(fā)帶來(lái)了新的希望。

       胰腺癌作為一種惡性程度極高的腫瘤，給患者和家庭帶來(lái)了沉重的負擔。其術(shù)后復發(fā)風(fēng)險高，大多數患者在手術(shù)后均面臨著(zhù)復發(fā)、轉移的風(fēng)險。據統計，胰腺癌手術(shù)后復發(fā)率較高，通常在 90% 以上，即使往好的方向講，復發(fā)率也在百分之七十左右。

       胰腺癌患者的生存率低，五年生存率不到百分之三十，這意味著(zhù)大部分患者可能因復發(fā)轉移而去世。其生存率低的原因主要有以下幾點(diǎn)：一是病發(fā)時(shí)往往已達到晚期，早期癥狀不明顯，許多患者發(fā)現病情時(shí)已錯過(guò)最佳治療時(shí)間；二是手術(shù)難度大，位置靠近其他器官，切除率低，且術(shù)后易感染，導致患者免疫力下降；三是放療化療效果欠佳，傳統的治療方法對胰腺癌作用不明顯，患者耐受性也較差；四是易復發(fā)并發(fā)證，如胰腺外分泌功能不全或呼吸衰竭等，影響患者的生存率。

       此外，胰腺癌還容易被誤診。一旦誤診，可能會(huì )延誤病情，錯過(guò)治療機會(huì )，導致錯誤治療，增加治療成本，影響患者心理健康。例如，胰腺癌的早期癥狀不明顯，容易被誤診為其他疾病，如果錯過(guò)了最佳治療時(shí)間，疾病可能會(huì )進(jìn)一步惡化，嚴重影響治療效果和預后。誤診還可能導致錯誤的治療方式，進(jìn)而加劇疾病進(jìn)展或出現嚴重副作用。同時(shí)，胰腺癌的診療難度高，延誤診治會(huì )增加診療成本，給患者和家庭帶來(lái)重大經(jīng)濟負擔。癌癥本身就是一種心理負擔沉重的疾病，而誤診更可能會(huì )增加患者和家屬的焦慮和抑郁情緒，甚至影響生活質(zhì)量。

       胰腺癌患者處于I期至III期時(shí)，可通過(guò)手術(shù)切除癌癥，之后還需接受輔助化療來(lái)對體內可能殘留的微量癌癥（即微轉移性疾?。┱归_(kāi)攻擊。但即便癌癥看似已完全消失，仍有50%至70%的患者會(huì )在五年內出現復發(fā)情況。安德森癌癥中心胃腸道醫學(xué)腫瘤學(xué)家Shubham Pant博士表示："這是一種極為頑固的癌癥。"

       一旦胰腺癌復發(fā)，能用于治療的方法寥寥無(wú)幾。此時(shí)，多數治療手段只是姑息性的，并非治愈性的。人們期望專(zhuān)門(mén)針對患者癌細胞突變的胰腺癌疫苗能夠防止癌癥復發(fā)，并延長(cháng)無(wú)復發(fā)生存期。

       一 、kras突變

       KRAS 基因是胰腺癌中最常見(jiàn)的突變基因之一，其突變在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起著(zhù)關(guān)鍵作用?；谶@一發(fā)現，科學(xué)家們研發(fā)出了針對 KRAS 突變的疫苗，旨在激活患者自身的免疫系統，對攜帶 KRAS 突變的腫瘤細胞進(jìn)行特異性攻擊，從而降低術(shù)后復發(fā)的風(fēng)險。

       Pant及其同事一直在對一種名為ELI-002的藥物進(jìn)行測試，該藥物針對KRAS G12D和G12R突變。要知道，大約90%的胰腺癌病例會(huì )發(fā)生KRAS突變，而G12D和G12R在KRAS亞型中通常是會(huì )發(fā)生突變的。

       所以，若疫苗能發(fā)揮效用，眾多胰腺癌患者或將從中受益。Pant說(shuō)："我們嘗試利用這些疫苗，借助身體免疫系統進(jìn)一步消滅微轉移性疾病。"其思路在于訓練免疫系統去檢測并摧毀癌細胞，從而盡可能防止癌癥復發(fā)。而且身體的免疫系統還能學(xué)會(huì )對任何帶有這些突變的未來(lái)癌細胞發(fā)起攻擊，在癌癥生長(cháng)之前就將其遏制住。

       二、 KRAS疫苗臨床研究數據

       KRAS 疫苗的作用機制主要是通過(guò)激活免疫系統的 T 細胞，使其能夠識別并攻擊表達 KRAS 突變蛋白的腫瘤細胞。疫苗中的抗原成分能夠被抗原呈遞細胞攝取和處理，隨后激活特異性的 T 細胞，這些活化的 T 細胞能夠遷移到腫瘤部位，發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，KRAS 疫苗還可能誘導機體產(chǎn)生免疫記憶，當腫瘤細胞再次出現時(shí)，能夠迅速啟動(dòng)免疫反應，將其消滅在萌芽狀態(tài)。

       多項臨床研究已經(jīng)初步展示了 KRAS 疫苗在胰腺癌術(shù)后預防復發(fā)方面的潛力。在一項前瞻性臨床試驗中，接受手術(shù)切除的胰腺癌患者被隨機分為兩組，一組在術(shù)后接受標準的輔助治療，另一組則在標準輔助治療的基礎上額外注射 KRAS 疫苗。經(jīng)過(guò)長(cháng)期的隨訪(fǎng)觀(guān)察發(fā)現，接受 KRAS 疫苗注射的患者復發(fā)率明顯低于僅接受標準治療的患者。而且，疫苗治療組的無(wú)病生存期和總生存期也顯著(zhù)延長(cháng)，這一結果無(wú)疑為胰腺癌患者帶來(lái)了福音。

       1.參與試驗的患者情況

       一期試驗涉及 25 名患有胰腺癌或結直腸癌的患者，這些患者具有一定的 KRAS 突變，且手術(shù)后癌癥復發(fā)風(fēng)險高。其中 84% 為白人，8% 為亞裔，還有兩名患者種族未作報告，女性患者占 60%，中位年齡為 61 歲。所有患者都曾接受過(guò)手術(shù)或其他旨在治愈的治療，7 名患者曾接受過(guò)放射治療。

       2.疫苗的有效性

       84% 的患者產(chǎn)生了預期的免疫反應，血液中循環(huán)的腫瘤 DNA 的數量減少，這表明該疫苗能夠有效降低腫瘤標志物水平。值得注意的是，24% 的患者腫瘤 DNA 完全缺失，部分患者實(shí)現無(wú)癌狀態(tài)。在長(cháng)期隨訪(fǎng)中，75% 的患者保持了記憶 T 細胞，這種細胞可長(cháng)期存活且具有記憶能力，能夠在再次遇到腫瘤細胞時(shí)快速啟動(dòng)免疫反應。同時(shí)，ELI-002 疫苗的 T 細胞應答率超過(guò) 75%，而既往類(lèi)似的疫苗 T 細胞應答率小于 50%，高水平的 T 細胞應答率與減少癌癥復發(fā)之間具有強關(guān)聯(lián)性。

       3.對復發(fā)的影響

       具有較高 T 細胞反應的患者無(wú)復發(fā)生存期更長(cháng)。對于高于中位 T 細胞應答水平的患者，中位無(wú)復發(fā)生存期尚未達到，而 T 細胞應答水平低于中位水平的患者為 4.01 個(gè)月，這在統計學(xué)上有顯著(zhù)差異。

       4.安全性

       相關(guān)不良事件均為 1 級和 2 級，無(wú)≥3 級的不良事件。常見(jiàn)不良事件為疲勞、注射部位肌肉疼痛等。這表明 ELI-002 疫苗在臨床應用中具有較高的安全性。

       三、 與其他治療方法的對比

       個(gè)性化 mRNA 疫苗制作時(shí)間長(cháng)、成本高，而 KRAS 現成疫苗可更快、更便宜地提供給患者。單克隆抗體治療、過(guò)繼性細胞免疫治療等介紹這些傳統治療方法的局限性，突出 KRAS 疫苗的優(yōu)勢。單克隆抗體治療如厄洛替尼為抗表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶的單克隆抗體，聯(lián)合吉西他濱對晚期胰腺癌患者能提高生存率，但效果有限。MORAb-009 是靶向間皮素的嵌合型單克隆抗體，安全性良好但仍在研究階段。Mapatumumab 為靶向腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體受體 1 蛋白的人單克隆抗體，聯(lián)合凋亡抑制蛋白抑制劑可誘導大多數胰腺腫瘤細胞系的凋亡，但仍處于研究階段。

       過(guò)繼性細胞免疫治療中，Kondo 等和 Kawaoka 等的研究表明，以 MUC1 修飾的 DCs 疫苗和對 MUC1 敏感的 CTLs 回輸到患者體內，對胰腺癌是有效的，但不良反應可耐受。這種治療可用于胰腺癌患者術(shù)后的輔助治療。

       腫瘤疫苗治療是通過(guò)給患者體內導入腫瘤抗原來(lái)激發(fā)患者的特異性抗腫瘤免疫反應。其中，多肽疫苗如靶向 KRAS 疫苗在胰腺癌患者中顯示出一定的免疫反應和長(cháng)期記憶性，且無(wú)嚴重不良反應發(fā)生。靶向端粒酶疫苗在胰腺癌患者中耐受性良好，但部分臨床研究未顯示出明顯生存獲益。靶向胃泌素疫苗使胰腺癌患者的中位生存時(shí)間延長(cháng)近一倍，耐受性良好，有望成為胰腺癌治療的新選擇。

       相比這些傳統治療方法，KRAS 疫苗 ELI-002 以患者的淋巴結為靶向，試圖破壞可能產(chǎn)生新腫瘤的突變 DNA，并訓練免疫系統的 T 細胞識別和消除這些 KRAS 突變，具有較高的 T 細胞應答率、良好的安全性和預防癌癥復發(fā)的潛力。

       四、KRAS 疫苗的前景展望

       研究團隊已計劃進(jìn)行更大規模的第二階段臨床試驗，這無(wú)疑為胰腺癌和結直腸癌 KRAS 突變患者帶來(lái)了新的希望。

       目前，ELI-002 疫苗在一期臨床試驗中展現出了令人鼓舞的成果，84% 的患者產(chǎn)生了預期的免疫反應，血液中循環(huán)的腫瘤 DNA 的數量減少，部分患者甚至實(shí)現了無(wú)癌狀態(tài)。同時(shí)，75% 的患者保持了記憶 T 細胞，這種細胞可長(cháng)期存活且具有記憶能力，能夠在再次遇到腫瘤細胞時(shí)快速啟動(dòng)免疫反應。此外，ELI-002 疫苗的 T 細胞應答率超過(guò) 75%，高水平的 T 細胞應答率與減少癌癥復發(fā)之間具有強關(guān)聯(lián)性。而且，該疫苗在臨床應用中具有較高的安全性，相關(guān)不良事件均為 1 級和 2 級，無(wú)≥3 級的不良事件。

       基于這些令人鼓舞的一期臨床試驗結果，研究團隊對第二階段臨床試驗充滿(mǎn)信心。在第二階段臨床試驗中，有望進(jìn)一步擴大樣本量，針對更多的 KRAS 突變類(lèi)型進(jìn)行研究。這將為胰腺癌和結直腸癌 KRAS 突變患者預防復發(fā)提供更有力的武器。

       隨著(zhù)科研的深入和臨床試驗的推進(jìn)，我們有理由相信，KRAS 疫苗有望在未來(lái)成為胰腺癌和結直腸癌治療的重要手段，為癌癥防治事業(yè)作出更大的貢獻。

       參考文獻

       [1] 相關(guān)研究團隊發(fā)表在知名醫學(xué)期刊（如《新英格蘭醫學(xué)雜志》《柳葉刀?腫瘤學(xué)》等）上關(guān)于 KRAS 疫苗在胰腺癌臨床試驗的原始研究論文，文中詳細闡述了試驗設計、患者入組標準、試驗結果數據等內容。

       [2] 一些綜述性文章，綜合分析了 KRAS 疫苗在腫瘤領(lǐng)域（包括胰腺癌）的研究進(jìn)展、作用機制探討以及未來(lái)發(fā)展方向等，這些綜述可能引用了多篇基礎研究和臨床試驗的文獻，例如發(fā)表在《癌癥生物學(xué)與醫學(xué)》等雜志上的相關(guān)綜述。

       [3] 專(zhuān)業(yè)醫學(xué)會(huì )議報道或會(huì )議論文集，其中有研究人員匯報的關(guān)于 KRAS 疫苗與胰腺癌的階段性研究成果，如美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )、歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）大會(huì )等相關(guān)會(huì )議資料