11月15日，Syndax Pharmaceuticals的Revumenib獲FDA批準，用于治療賴(lài)氨酸甲基轉移酶2A基因（KMT2A）易位的復發(fā)或難治性（R/R）急性白血病成人和1歲以上兒童患者，商品名為Revuforj。

       急性白血病是起源于造血干細胞的惡性克隆疾病，源于造血細胞基因改變，這種改變導致造血過(guò)程中分化受阻和細胞無(wú)限增殖。約10%的兒童和成人急性白血病患者發(fā)生KMT2A基因重排（KMT2Ar），這類(lèi)患者預后極差且復發(fā)率高。

       研究發(fā)現，KMT2A基因重排會(huì )導致同源（HOX）基因及其DNA結合輔助因子MEIS1表達異常。這種基因表達方式通常出現在干細胞中，會(huì )導致造血分化阻滯和白血病轉化。據悉，超50%的KMT2Ar急性白血病患者在接受傳統一線(xiàn)治療后會(huì )復發(fā)，中位總生存期（OS）不到一年。在接受三線(xiàn)或后續治療時(shí)，僅5%的患者可達到完全緩解，中位OS不足三個(gè)月。

       Revumenib是一種口服、強效、小分子Menin-KMT2A相互作用抑制劑，能夠阻斷Menin與KMT2A的相互作用，在一項針對經(jīng)過(guò)多次治療失敗的KMT2A重排急性白血病患者的1期研究中顯示出良好的療效和安全性。

       作為首 款獲批的Menin抑制劑，Revumenib獲FDA批準是基于I/II期臨床AUGMENT-101的積極結果。該研究是一項開(kāi)放標簽、劑量遞增和擴展研究，數據顯示：在104例可評估療效的伴KMT2A易位R/R急性白血病患者中，實(shí)現完全緩解及部分血液學(xué)恢復（CR+CRh）的患者比例為21%（22/104），實(shí)現CR+CRh的中位持續時(shí)間為6.4個(gè)月，達到CR或CRh的中位時(shí)間為1.9個(gè)月。23%（24/104）的患者在接受Revumenib治療后進(jìn)行了造血干細胞移植（HSCT）。

       安全性方面，基于對135名攜帶KMT2A易位的R/R急性白血病患者的數據分析顯示：最常見(jiàn)的不良反應（≥20%）包括實(shí)驗室檢測異常。10%和12%的患者因不良反應降低治療劑量和永久停藥。

       Menin抑制劑研究進(jìn)展

       對于由KMT2Ar驅動(dòng)的白血病，Menin是一個(gè)關(guān)鍵的致癌輔助因子。Menin由MEN1基因編碼，主要存在于細胞核中，作為一種支架蛋白，在細胞生長(cháng)調節、細胞周期控制、基因組穩定性、骨發(fā)育和造血等生物學(xué)途徑中起著(zhù)多種關(guān)鍵作用。在細胞核中，Menin與不同的結合伙伴在功能上串擾，以調節基因轉錄，并與多種信號通路相互作用。在臨床前模型中，破壞 Menin-KMT2A 的相互作用可逆轉這種異?；虮磉_，導致造血分化和抗白血病效應。此外，NPM1突變的急性白血病對Menin-KMT2A 相互作用也有依賴(lài)性。

       Menin抑制劑被認為是白血病治療的潛在利器。而且，臨床前研究表明，Menin抑制劑與去甲基化藥物、venetoclax和FLT3抑制劑聯(lián)合使用具有協(xié)同作用。除了已獲批的Revumenib，全球還有多款在研新藥，如Kura Oncology的Ziftomenib、強生的Bleximenib（JNJ-75276617）、燁輝醫藥的BN104、住友制藥的DSP-5336、第一三共的DS-1594、和黃醫藥的HMPL-506、Biomea的BMF-219。

       Ziftomenib是一款口服、選擇性Menin抑制劑，已在Menin依賴(lài)型急性髓性白血?。ˋML）模型中證實(shí)具有臨床前活性，此前被FDA授予治療AML的孤兒藥資格。2024年4月，Ziftomenib被FDA授予突破性療法認定，用于治療攜帶NPM1基因突變的復發(fā)/難治性急性髓系白血?。ˋML）。

       已公布的1期臨床試驗KOMET-007結果顯示：對于新確診NPM1突變和KMT2A重排AML患者，Ziftomenib聯(lián)合標準治療的完全緩解（CR）率達100%；對于未接受過(guò)Menin抑制劑治療的難治/復發(fā)（R/R）性AML患者，Ziftomenib聯(lián)合標準治療的完全緩解或完全緩解伴部分血液學(xué)恢復（CRh）率為56%。

       Bleximenib是一款強效、選擇性Menin-KMT2A相互作用抑制劑，臨床前研究表明其與Menin具有獨特的結合模式，不同于其他的同類(lèi)產(chǎn)品。目前，該藥正處于1/2期臨床研究階段，單藥或聯(lián)合與其他靶向療法治療急性白血病。

       Blood雜志上公布的Bleximenib單藥治療KMT2A或NPM1變異的復發(fā)/難治性急性白血病成人患者的首次人體1期研究結果顯示：Bleximenib單藥療法表現出可接受的安全性，以及令人鼓舞的抗白血病活性。

       2024 EHA上公布的Bleximenib聯(lián)合venetoclax和阿扎胞苷治療伴有KMT2A重排或NPM1突變的復發(fā)/難治性AML的1b期研究結果顯示：在Bleximenib BID劑量水平為50mg的療效數據集中，ORR為86%，CR/CRh/CRi率為48%，CR/CRh率為24%。對于先前有VEN暴露的患者，ORR為82%，cCR為36%，CR/CRh為18%。療效數據集中至首次反應的中位時(shí)間為23天，至cCR的中位時(shí)間為52天。

       安全性方面。87%的患者至少經(jīng)歷一次TRAE，其中惡心、嘔吐和血小板減少最為常見(jiàn)。60%的患者觀(guān)察到≥3級TRAE，22%的患者觀(guān)察到單獨歸因于JNJ-75276617的TRAEs。

       BN104是燁輝醫藥自主設計發(fā)現的新型、高選擇性、口服Menin抑制劑，曾被FDA授予治療AML的孤兒藥資格，以及治療復發(fā)/難治急性白血病的快速通道資格。與其他臨床階段的Menin抑制劑相比，BN104再臨床前研究中展現出更優(yōu)異的療效和明顯更大的安全窗口。在急性髓系白血病移植瘤的臨床前動(dòng)物模型中，BN104表現出高效的抗癌活性。

       DSP-5336是住友制藥開(kāi)發(fā)的一款Menin-KMT2A相互作用抑制劑，曾被FDA授予治療AML的孤兒藥資格。2024年7月，DSP-5336被FDA授予快速通道資格，用于治療具有KMT2A重排或NPM1突變的復發(fā)或難治性AML患者。

       2024 ASH大會(huì )上公布的DSP-5336治療復發(fā)或難治性急性白血病的1/2期首次人體臨床研究數據顯示：1期部分，DSP-5336劑量從40mg BID增加到300mg BID，未觀(guān)察到劑量限制性毒性（DLT）。在22例KMT2Ar患者中，據ELN 2017（CR+CRi+MLFS）評估的ORR為59.1% ，其中22.7%的患者達到CR或CRh。其中在13例NPM1m突變AML患者中，ORR為53.8%，23.1%患者達到CR+CRh。

       DS-1594是第一三共開(kāi)發(fā)的選擇性小分子Menin抑制劑。臨床前研究顯示，DS-1594表現出對AML和ALL細胞的選擇性生長(cháng)抑制，其中在A(yíng)ML模型中顯示出穩健和持久的抗腫瘤活性，且表現出可接受的安全性。

       HMPL-506是一種新型、高選擇性、口服小分子Menin抑制劑。2024 AACR年會(huì )上公布的初步臨床前數據顯示：該藥在KMT2A重排和NPM1突變的白血病細胞系模型中展示出較強的抑制活性，在體外和體內試驗中與阿扎胞苷、維奈克拉或吉瑞替尼聯(lián)用在KMT2A重排的白血病中均起到協(xié)同抗腫瘤作用。此外，該藥還表現出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征、高選擇性和低心臟毒性風(fēng)險。

       BMF-219是Biomea開(kāi)發(fā)的一款潛在首 創(chuàng )不可逆共價(jià)Menin抑制劑，具備從根源上治療糖尿病的潛力，其可恢復、保護和強化胰島β細胞功能，從而改善糖尿病患者的血糖控制。除治療糖尿病，BMF-219還被開(kāi)發(fā)用于治療血液瘤和實(shí)體瘤，但其實(shí)目前唯一一款被開(kāi)發(fā)治療糖尿病的Menin抑制劑。然而，FDA根據COVALENT-111研究報告的數據認為BMF-219存在肝毒性風(fēng)險，要求Biomea完全暫停BMF-219治療2型糖尿病和1型糖尿病的COVALENT-111研究和COVALENT-112研究。

       總結

       Menin抑制劑是治療KMT2A重組或NPM1突變急性白血病的潛在靶向療法。Revumenib的獲批不僅驗證了這一點(diǎn)，還增強了Menin布局企業(yè)的信心。整體來(lái)看，目前Menin抑制劑競爭并不激烈，在研數目較少，且大多處于1期臨床或2期臨床。未來(lái)Menin抑制劑市場(chǎng)如何，還有待臨床試驗及監管部門(mén)的檢驗。除了治療白血病，Menin抑制劑還有望用于治療糖尿病，但Menin抑制劑在糖尿病領(lǐng)域的進(jìn)展并不順利，Biomea的BMF-219因存在肝毒性風(fēng)險，已被FDA要求暫停臨床試驗。