時(shí)至今日，痛經(jīng)依然沒(méi)有對癥的藥物可用。

       盡管在社會(huì )觀(guān)念中，痛經(jīng)被視為女性的尋常之痛。很多女性選擇忍一忍或是止痛藥來(lái)熬過(guò)經(jīng)期疼痛，也很少有人為此特地就醫。

       然而，痛經(jīng)并非總是無(wú)害的，這種隱忍有可能埋藏著(zhù)極大隱患。

       痛經(jīng)，尤其嚴重的痛經(jīng)，很可能是一種病——子宮內膜異位癥。子宮內膜異位癥遠不止痛經(jīng)那么簡(jiǎn)單，不僅可以侵襲周?chē)M織和其他器官，導致復雜的癥狀，還容易在治療后反復發(fā)作，直到絕經(jīng)后才能緩解，給患者帶來(lái)無(wú)盡的痛苦折磨，甚至被叫做“不死的癌癥”。

       在這背后，原因固然是多方面的。比如，錯誤的、固化的社會(huì )觀(guān)念；比如無(wú)論患者還是醫護人員，對子宮內膜異位癥均缺乏早診斷、早治療的意識；最重要的是，由于缺錢(qián)、缺數據等種種原因，藥企鮮少踏足這一領(lǐng)域，這也導致臨床上一直缺乏有效治療手段。

       子宮內膜異位癥的處境，或許也只是萬(wàn)千疾病中的冰山一角，這也是科技進(jìn)步昌明下的陰暗面。

       而這種錯綜復雜的局面，也很難在一夕之間得到徹底扭轉。

       但是，我們依然保持期待。當越來(lái)越多女性意識到不舒服需要被看見(jiàn)，當子宮內膜異位癥逐步得到重視，新的變化就將孕育而生。

“不死的癌癥”

       子宮內膜異位癥，是一種由子宮內膜脫離正常位置生長(cháng)而引起的疾病。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，子宮內膜細胞原本是“居住”在宮腔內黏膜層上，在雌、孕激素的調控下發(fā)生周期性的改變。它可能會(huì )定期脫落，混跡于經(jīng)血排出體外，也可能會(huì )成為受精卵發(fā)育的溫床。

       但是，部分“叛逆”的子宮內膜逃離了宮腔，在盆腔腹膜、卵巢、子宮表面以及宮骶韌帶等部位“安營(yíng)扎寨”，引發(fā)一系列不適癥狀以及不良后果。

       作為內異癥最主要的臨床表現，痛經(jīng)，就是身體發(fā)出的求救信號。

       當然，子宮內膜異位癥遠不止痛經(jīng)那么簡(jiǎn)單，不僅可以侵襲周?chē)M織和其他器官，導致復雜的癥狀，還容易在治療后反復發(fā)作，直到絕經(jīng)后才能緩解。這種野蠻生長(cháng)、難以根治的特性，以及它帶給患者的痛苦折磨，讓其被叫做“不死的癌癥”。

       作為一種復雜的疾病，子宮內膜異位癥影響著(zhù)全球許多婦女。有流行病學(xué)調查顯示：約10%的生育期女性患有子宮內膜異位癥，世界范圍內的患病人數可能接近甚至超過(guò)2億，亞洲的發(fā)病人數超過(guò)其他各大洲的總和。

       真實(shí)的數據可能會(huì )更高。世界衛生組織的子宮內膜異位癥專(zhuān)題中提到，一些地區的公眾和部分醫務(wù)人員缺乏對子宮內膜異位癥早診斷、早治療的意識，很多人都以為痛經(jīng)、盆腔痛是必須忍耐的正常過(guò)程，因此耽誤了及早就醫和診療。

       患者層面也是如此，對痛經(jīng)重視不足，也是導致內異癥延遲確診的重要原因。

       此外，內異癥的延遲確診，也與其缺乏有效的無(wú)創(chuàng )性診斷方法有關(guān)。以往臨床上，通常只能借助腹腔鏡手術(shù)直接觀(guān)察子宮內的組織來(lái)診斷。這種方式雖被視為內異癥診斷的“金標準”，但卻會(huì )造成創(chuàng )傷，成本太大。

       此外，超聲檢查雖然也是內異癥的主要檢查手段，但其準確度有限；另一種診斷方式是婦科查體（雙合診、三合診），能夠根據病變的位置準確識別內異癥，尤其是深部浸潤型內異癥。

       然而，查體的結果與醫師的經(jīng)驗、檢查技巧有很大關(guān)系，并非所有醫生都能熟練掌握。

研究負循環(huán)

       時(shí)至今日，尚沒(méi)有徹底治愈子宮內膜異位癥的辦法，所有的治療手段大都是為了控制或緩解癥狀。最常見(jiàn)的就是服用止痛藥，以及激素類(lèi)避孕藥物等抑制病灶發(fā)展，嚴重的情況可能要轉向手術(shù)，切除子宮內膜異位癥引起的病變，甚至完全切除子宮。

       通常情況下，患者規模龐大、治療手段匱乏，意味著(zhù)商業(yè)化前景廣闊，往往會(huì )吸引藥企的研發(fā)布局。但這一點(diǎn)，在子宮內膜異位癥這里，似乎并不成立。

       一方面，在任何條件下，開(kāi)發(fā)藥物都不是一件容易的事。尤其是當對疾病沒(méi)有很好的了解時(shí)，這個(gè)過(guò)程會(huì )更加困難。

       至今，子宮內膜異位癥的發(fā)病機制尚未明確。

       醫學(xué)界有一些理論能部分解釋子宮內膜異位癥的發(fā)生，最 流行的理論是1927年Sampson 提出的種植學(xué)說(shuō)。該學(xué)說(shuō)認為是宮腔內的子宮內膜漂流到其他部位并種植了下來(lái)，形成了內異癥的病灶。

       圍經(jīng)期的腹腔鏡檢查發(fā)現，90%的女性都有經(jīng)血逆行的現象，但發(fā)生子宮內膜異位癥的只是很少一部分人。這意味著(zhù)除了內膜的遷移之外，或許還有其他因素參與了病灶的形成，如基因突變、免疫功能改變、內分泌信號異常等。

       換句話(huà)說(shuō)，即便有些理論看起來(lái)很合理，也仍然無(wú)法解釋很多問(wèn)題，這使得子宮內膜異位癥的成因至今尚未明晰，自然也難以根據病因采取相應的預防治療措施。

       另一方面，信息赤字，是相關(guān)藥物研發(fā)匱乏的關(guān)鍵原因。

       研究人員有時(shí)會(huì )使用生物庫——從組織、血液和DNA樣本中收集醫學(xué)和生物數據——來(lái)識別疾病的分子標志物，或開(kāi)發(fā)有效的診斷方法。如果由政府資助的項目收集，數據通常會(huì )發(fā)布或提供給科學(xué)家，為藥物研究提供了起點(diǎn)。

       但是，按照貝勒醫學(xué)院婦產(chǎn)科副教授兼臨床醫生Baburek和Joseph Nassif的說(shuō)法，這種資源在子宮內膜異位癥中十分有限。當然，改變正在發(fā)生，美國正在試圖為所有患有子宮內膜異位癥的患者做一個(gè)數據庫。

       事實(shí)上，這種信息不足根深蒂固。90年代末，FDA還建議將育齡婦女排除在參加第1階段和第2階段臨床試驗之外，即使她們使用的是避孕藥具。這些政策是為了應對藥物沙利度胺引起的出生缺陷而制定的。

       1993年的一項法律要求將婦女和少數民族納入美國國家衛生研究院資助的臨床研究中，但是阻止婦女參與試驗的效果，一直延續到今天。

       2022年的一項研究發(fā)現，在2016年至2019年期間，美國進(jìn)行的藥物和醫療設備第1至第3階段試驗的參與者中，女性占41%。與女性在心臟病和精神障礙等一些疾病中占總患者人口的比例相比，女性參與臨床的代表性遠不足。

       這些研究差距以及它們可能造成的臨床信息、資源不足，最終使女孩、婦女處于“巨大劣勢”。

       這讓事情陷入了一個(gè)負循環(huán)，盡管這種疾病很普遍，但人們對它了解甚少。

藥企的撤退

       當然，一切的根源或許還要指向，錢(qián)。子宮內膜異位癥研究資金非常不足，藥企也很少涉足這一領(lǐng)域。

       事實(shí)上，與其他藥物研發(fā)領(lǐng)域相比，女性健康仍然資金不足。對美國國立衛生研究院支持的研究的分析發(fā)現，主要影響男性的疾病獲得了更多的資金。主要影響獲得投資的婦女的疾病通常在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，如乳腺癌和卵巢癌以及生殖醫學(xué)。

       硅谷銀行的數據則顯示，2019年，美國和歐洲在3225筆生物制藥交易中投資了1220億美元，這其中，只有13億美元投資于女性健康生物制藥公司。

       缺乏資金，是導致生物技術(shù)公司停止研究候選藥物或優(yōu)先考慮其他項目的主要原因。

       與此同時(shí)，龐大的未滿(mǎn)足的臨床需求，與最終的商業(yè)回報不成正比，也極大地影響著(zhù)藥企的投入熱情。

       最初被批準用于治療前列腺癌的激素療法Lupron Depot，在美國被批準用于控制與子宮內膜異位癥相關(guān)的疼痛。

       過(guò)去十年里，FDA還批準了另外兩種用于子宮內膜異位癥疼痛管理的產(chǎn)品：2018年的艾伯維的Orilissa，以及2022年的輝瑞和合作伙伴Myovant Sciences的Myfembree。

       然而，這些藥物的價(jià)格很高，Orilissa和Myfembree每月按各自的標價(jià)計算超過(guò)1000美元。它們也無(wú)法從根源解決疾病，且由于有可能降低骨密度，最多只能使用兩年。

       正因此，Orilissa和Myfembree的銷(xiāo)售額并不理想。其中，Orilissa在獲批三年后，艾伯維還曾試圖出售該藥物所在的婦女保健單位，但交易并未實(shí)現。這款藥物的銷(xiāo)售額也不再單獨報告，而是與艾伯維財報中的“其他關(guān)鍵產(chǎn)品”一起匯總。

       艾伯維上一次報告Orilissa的凈收入是在2021財年，當時(shí)其在美國的銷(xiāo)售額是1.39億美元。

       即使是大藥企，出于回報的考慮也不得不轉而追求其他領(lǐng)域：拜耳曾是婦女健康領(lǐng)域的主要參與者，去年它表示將把重點(diǎn)從婦女健康轉移到免疫學(xué)、罕見(jiàn)疾病和神經(jīng)學(xué)。

       拜耳長(cháng)期以來(lái)一直在銷(xiāo)售一種名為Visanne的激素藥物，用于治療子宮內膜異位癥相關(guān)疼痛。其還與美國和英國的研究人員合作，幫助識別了可能與子宮內膜異位癥相關(guān)的炎癥基因。拜耳發(fā)言人表示，雖然這一發(fā)現似乎指向了可能的非激素藥物靶點(diǎn)，但進(jìn)一步的研究“最終并沒(méi)有推進(jìn)開(kāi)發(fā)”。

       根據路透社的報道，原因是拜耳在女性健康領(lǐng)域的總體工作，“沒(méi)有達到預期”。

總結

       子宮內膜異位癥的處境，或許也只是萬(wàn)千疾病中的冰山一角。

       畢竟，人體是神秘而又復雜的組織，而相關(guān)疾病機制、臨床數據的缺失，更是讓我們對眾多疾病的認識依然匱乏，這也是科技進(jìn)步昌明下的陰暗面。

       加上固有、錯誤的疾病社會(huì )認知，也會(huì )進(jìn)一步阻礙新的變化發(fā)生。

       但是，我們仍要保持期待。挫折和風(fēng)險一直都是新藥研發(fā)路上的?？?，這并不會(huì )改變新藥向前的趨勢。開(kāi)創(chuàng )性的研究往往是技術(shù)觸發(fā)點(diǎn)，導致了新藥研究的爆炸式增長(cháng)。

       無(wú)論子宮內膜異位癥還是其他亟需新的治療手段的疾病，都在等待這樣一個(gè)觸發(fā)點(diǎn)。