2024年 12 月 18 日，美國 FDA 批準了 Mesoblast 公司開(kāi)發(fā)的 Ryoncil（remestemcel）上市，這一療法用于治療 2 個(gè)月及以上兒科患者的類(lèi)固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）。值得關(guān)注的是，它是首個(gè)獲得 FDA 批準的間充質(zhì)基質(zhì)細胞療法，同時(shí)也是全球首個(gè)同種異體 "現貨型" 細胞療法。

       類(lèi)固醇難治性急性移植物抗宿主病可不是一般的病癥，它通常在同種異體造血干細胞移植（allo-HSCT）后出現，是一種嚴重且有可能危及生命的并發(fā)癥。在 allo-HSCT 過(guò)程中，患者需要接受來(lái)自健康供體的造血干細胞，以此來(lái)替代自身的干細胞，進(jìn)而生成新的血細胞，而這種移植手段常常被用于治療某些類(lèi)型的血液癌癥、血液疾病或者免疫系統疾病。

       一、細胞來(lái)源及特性

       間充質(zhì)基質(zhì)細胞（MSCs）是從健康成年捐贈者的骨髓中收集獲得。這類(lèi)細胞有著(zhù)獨特的性質(zhì)，它們可以在體內發(fā)揮各種各樣的作用，并且具備分化成其它多種類(lèi)型細胞的潛力呢，不過(guò)它們與間充質(zhì)干細胞雖然英文簡(jiǎn)稱(chēng)都是 "MSCs"，但在定義、特性等方面存在明顯區別。

       間充質(zhì)干細胞的英文名是 "Mesenchymal Stem Cells"，這里的 "Stem" 意味著(zhù)干細胞，是一類(lèi)有著(zhù)自我更新能力以及分化潛能的細胞；而間充質(zhì)基質(zhì)細胞的英文是 "Mesenchymal Stromal Cells"，"Stromal" 指的是基質(zhì)細胞，屬于構成組織間質(zhì)的細胞類(lèi)型，主要是為組織提供結構和功能方面的支持。

       具體來(lái)說(shuō)，間充質(zhì)基質(zhì)細胞是從骨髓、脂肪以及其他組織來(lái)源分離出來(lái)的紡錘形塑料貼壁細胞，在體外有著(zhù)多能分化的能力?；仡櫰涿麣v史，最初的 MSCs 是被描述成骨髓的造血支持細胞，當時(shí)就發(fā)現這類(lèi)細胞能在體外分化為骨，并且在組織培養中以低密度接種時(shí)，細胞亞群還具有高增殖潛能。

       隨著(zhù)研究不斷深入，科研人員逐漸意識到體外分離的間充質(zhì)干細胞并非都是具有相同性質(zhì)的干細胞群體，為了避免混淆，國際細胞治療學(xué)會(huì )（ISCT）最終推薦使用 "間充質(zhì)基質(zhì)細胞" 這個(gè)概念，用來(lái)區分那些真正具有干細胞活性的間充質(zhì)細胞亞群。

       二、作用機制闡釋

       那 Ryoncil 這款間充質(zhì)基質(zhì)細胞療法是如何在治療類(lèi)固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）中發(fā)揮作用的呢？其核心就在于它對免疫系統的調節以及對炎癥過(guò)程的干預。

       在 SR-aGVHD 發(fā)病時(shí)，供體組織（移植物）中的同種反應性供體來(lái)源的 T 細胞會(huì )引發(fā)免疫反應，這些 T 細胞在介導與急性移植物抗宿主病相關(guān)的全身性炎癥、細胞毒性以及潛在的終末器官損傷中起著(zhù)關(guān)鍵作用哦。而 Ryoncil 能夠抑制 T 細胞的激活和增值，通過(guò)下調促炎細胞因子的產(chǎn)生，減少炎癥反應的 "火力"，并且可以將抗炎細胞募集到相關(guān)組織，來(lái)抵消與 SR-aGVHD 有關(guān)的炎癥過(guò)程。

       打個(gè)比方，就好像身體里出現了一場(chǎng) "混亂"，T 細胞過(guò)度活躍導致炎癥 "戰火" 蔓延，而 Ryoncil 像是 "維和部隊" 一樣，對 T 細胞進(jìn)行 "約束"，同時(shí)召集抗炎力量來(lái)平息這場(chǎng) "混亂"，從而達到緩解病情、幫助患者恢復健康的目的。

       三、從機制到臨床驗證，看實(shí)際療效與安全性

       一項多中心、單組研究對 Ryoncil（remestemcel-L）的安全性和有效性進(jìn)行了評估，研究對象為 54 名接受異基因造血干細胞移植后罹患類(lèi)固醇抵抗性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）的兒科研究參與者。研究中，參與者連續四周每周接受兩次 Ryoncil 靜脈輸注，共計八次。采用國際血液和骨髓移植研究登記嚴重程度指數標準（IBMTR）對每位研究參與者的基線(xiàn)狀況進(jìn)行分析，以確定哪些器官受到影響以及疾病的總體嚴重程度。

       Ryoncil 的有效性主要取決于啟用 Ryoncil 后 28 天的治療反應速度與持續時(shí)間。對于呈現部分或混合反應的研究參與者（即一個(gè)器官的狀況有所改善，而另一個(gè)器官的狀況未發(fā)生變化（部分反應）或惡化（混合反應）），在接下來(lái)的四周內每周接受一次額外輸注。在該研究中，16 名研究參與者（占比 30%）在接受 Ryoncil 后 28 天對治療呈現完全反應，22 名研究參與者（占比 41%）呈現部分反應。

       此次批準基于多中心、前瞻性、單組 MSB-GVHD001 試驗（NCT02336230）的數據。該試驗對 54 名接受異基因造血干細胞移植（HSCT）后患有類(lèi)固醇抵抗性急性移植物抗宿主病的兒科患者進(jìn)行了異基因骨髓間充質(zhì)干細胞（MSC）治療。

       在該試驗中，使用 remestemcel 治療后第 28 天的總體緩解率為 70%（95% 置信區間，56.4%-82.0%），其中完全緩解率和部分緩解率分別為 30%（95% 置信區間，18.0%-43.6%）和 41%（95% 置信區間，27.6%-55.0%）。

       此外，總體反應的中位持續時(shí)間為 54 天（范圍 7-159+）。據相關(guān)機構介紹，推薦劑量為每次靜脈輸注 2×10? MSC/kg 體重，每周輸注兩次，間隔至少 3 天，連續四周，共輸注八次。

       雖然 Ryoncil 有著(zhù)一定的療效，但我們也得清楚它可能帶來(lái)的不良反應。使用該療法時(shí)，最常見(jiàn)的不良反應包含發(fā)熱、感染、呼吸衰竭、腸氣腫等情況。

       所以，在使用這一療法的過(guò)程中，醫生們需要密切關(guān)注患者的身體狀況，一旦發(fā)現有相關(guān)不良反應的跡象，就要及時(shí)采取相應的措施來(lái)應對，盡可能保障患者的安全，這樣患者和家屬也能對其安全性有一個(gè)清晰的認知，從而更好地權衡治療的利弊。

       四、我國科學(xué)家預測：細胞治療科是未來(lái)醫院最大科室，90%疾病因此獲益

       隨著(zhù)美國首個(gè)間充質(zhì)基質(zhì)細胞療法獲批上市，干細胞行業(yè)的發(fā)展前景愈發(fā)引人期待。從全球范圍來(lái)看，這一獲批無(wú)疑是給整個(gè)行業(yè)注入了一針 "強心劑"，預示著(zhù)未來(lái)會(huì )有更多類(lèi)似有效的療法問(wèn)世，有望為眾多深受疑難病癥困擾的患者帶來(lái)福音。

       近日，有科學(xué)家大膽預言：細胞治療科將會(huì )是未來(lái)醫院最大的科室，并且多達 90% 的疾病能夠因此獲得更好的治療效果。

       這一預言并非空穴來(lái)風(fēng)，事實(shí)上，細胞療法早已成為當今醫學(xué)界最令人矚目的研究方向之一?；仡欉^(guò)往，2018 年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎得主詹姆斯?艾立森（James P.Allison）憑借其在腫瘤免疫療法領(lǐng)域開(kāi)創(chuàng )性的研究而聲名遠揚，他所發(fā)現的免疫檢查點(diǎn) CTLA-4，以及基于這一機制開(kāi)發(fā)的癌癥免疫治療方法，極大地推動(dòng)了免疫細胞療法的快速發(fā)展，讓人們看到了細胞治療在攻克癌癥這一難題上的巨大潛力。

       從全球視角審視細胞治療領(lǐng)域，其市場(chǎng)組成豐富多樣，涵蓋了干細胞、組織特異性細胞和血細胞等多個(gè)方面，并在不同疾病的治療中展現出獨特價(jià)值。

       在干細胞療法方面，目前已經(jīng)批準臨床應用的干細胞療法包括造血干細胞（HSC）、間充質(zhì)干細胞（MSCs），以及角膜緣干細胞（LSC）等。其中，造血干細胞（HSC）產(chǎn)品主要被批準用于治療血液疾病，全球獲批上市的造血干細胞療法共有 10 種，像美國 FDA 批準了 8 種臍血產(chǎn)品用于造血干細胞移植治療；間充質(zhì)干細胞（MSCs）療法的應用范圍則更為廣泛，適用于心血管疾病、移植物抗宿主疾?。℅vHD）、退行性疾病和炎癥性腸病等多種難治性疾病，不過(guò)目前全球批準的間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品雖有 10 種，但尚無(wú)一款獲得美國 FDA 的批準；角膜緣干細胞（LSC）產(chǎn)品僅被批準用于角膜緣干細胞缺陷相關(guān)治療。

       組織特異性細胞療法主要應用于再生醫學(xué)和組織工程領(lǐng)域。比如用于治療熱燒傷的自體皮膚細胞（即角質(zhì)形成細胞、成纖維細胞和黑素細胞），為燒傷患者的皮膚修復帶來(lái)了希望；還有用于下肢靜脈性潰瘍和糖尿病足潰瘍的雙層活細胞皮膚替代物，以及用于修復軟骨缺損的自體軟骨細胞支架等，都在提升患者生活質(zhì)量方面發(fā)揮著(zhù)積極作用。

       血細胞療法中，目前只有 T 細胞和 DC 細胞被批準用于臨床治療。大多數 T 細胞產(chǎn)品是嵌合抗原受體（CAR）-T 治療惡性血液病，自 2017 年美國 FDA 批準全球第一款 CAR-T 細胞療法 Kymriah 以來(lái)，CAR-T 療法不斷發(fā)展，截至目前全球共有多款 CAR-T 產(chǎn)品獲批上市，并且其臨床試驗數量也在不斷增加。DC 細胞療法則被用于作為實(shí)質(zhì)癌的疫苗，像 Provenge 早在 2010 年就獲得美國 FDA 批準，用于治療激素難治性前列腺癌。

       從獲批上市和臨床試驗情況來(lái)看，全球細胞療法正呈現出蓬勃發(fā)展之勢。截至 2022 年初，全球經(jīng)批準的細胞治療產(chǎn)品共 33 款，包括 12 種免疫細胞和 21 種干細胞，且許多已經(jīng)批準的細胞療法還在開(kāi)發(fā)新的適應癥。近年來(lái)，單個(gè) T 細胞試驗研究的數量遠超所有干細胞和組織特異性細胞的試驗，T 細胞主導了當前細胞治療的臨床研究，不過(guò)其他細胞療法也在持續探索和拓展應用范圍，共同推動(dòng)著(zhù)全球細胞治療市場(chǎng)不斷向前邁進(jìn)。

       可以說(shuō)，細胞治療正以前所未有的態(tài)勢，引領(lǐng)著(zhù)全球醫療技術(shù)的變革，它所帶來(lái)的改變可能遠比我們想象的還要巨大，不僅僅是對疾病的治療，更是開(kāi)啟了未來(lái)醫療的無(wú)限可能，讓我們對未來(lái)醫院的模樣有了更多美好的憧憬。

       參考文獻：

       FDA approves remestemcel-L-rknd for steroid-refractory acute graft versus host disease in pediatric patients. FDA. Published: December 18, 2024. Accessed: December 18, 2024. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-remestemcel-l-rknd-steroid-refractory-acute-graft-versus-host-disease-pediatric