骨關(guān)節炎（OA）是導致慢性疼痛和運動(dòng)功能障礙的主要原因，膝關(guān)節是 OA 最常見(jiàn)的部位，2020 年全球年齡標準化患病率為每 10 萬(wàn)人 4307.4 例，預計到 2050 年，患病率將增長(cháng) 74.9%，全球將有 6.42 億人患有膝關(guān)節 OA。OA 以前被認為是一種由累積磨損導致的被動(dòng)退行性疾病，但現在人們已經(jīng)知道，OA 涉及關(guān)節組織損傷和破壞之間的主動(dòng)動(dòng)態(tài)失衡。隨著(zhù)時(shí)間的推移，OA的疼痛體驗通常會(huì )從間歇性負重后疼痛或炎癥性疼痛轉變?yōu)楦志玫穆蕴弁?，疼痛特點(diǎn)是具有神經(jīng)病理性疼痛成分，涉及外周和中樞痛覺(jué)過(guò)敏機制。目前，OA 的藥物治療側重于緩解疼痛癥狀?；颊咄ǔＪ紫冉邮芫植炕蚩诜晴摅w類(lèi)抗炎藥（NSAIDs），然后再加上關(guān)節內（IA）皮質(zhì)類(lèi)固醇（CS）或關(guān)節內透明質(zhì)酸（HA）（指南中的建議不一）注射。用口服非甾體抗炎藥治療 KOA 的炎癥可改善疼痛、身體功能和僵硬，但與胃腸道、腎臟和心臟不良事件有關(guān)，因此不適合大多數患者（尤其是老年人）。關(guān)節內注射通常用于對口服或局部鎮痛藥無(wú)反應的 OA 患者 。鑒于現有治療方法的局限性，迫切需要針對膝關(guān)節炎 相關(guān)疼痛開(kāi)發(fā)新的療法和藥物。
1、EP-104IAR
皮質(zhì)類(lèi)固醇注射是治療膝骨關(guān)節炎的少數有效方法之一，但注射通常是速釋制劑，作用持續時(shí)間短，可能干擾血糖控制和抑制皮質(zhì)醇，對40%-50%同時(shí)患有非胰島素依賴(lài)型糖尿病或高血壓的膝骨關(guān)節炎患者造成額外風(fēng)險。EP-104IAR是一種用于關(guān)節內注射的丙酸氟替卡松長(cháng)效制劑，通過(guò)新型擴散緩釋技術(shù)優(yōu)化緩釋。新近發(fā)表于The Lancet Rheumatology的2期臨床研究結果顯示： EP-104IAR關(guān)節內注射可以疼痛緩解14周，療效維持時(shí)間非常長(cháng)于，并且副作用小，對血糖和皮質(zhì)醇影響小，可以雙側和重復給藥。
2、TRPV1受體抑制劑
辣椒素CNTX-4975為美國Centrexion公司開(kāi)發(fā)的一種可注射高純度反式辣椒素，靶向對產(chǎn)生疼痛刺激具有重要作用的辣椒素受體，關(guān)節腔注射用于OA疼痛治療。2017年的II期臨床試驗結果顯示，給藥12周及24周時(shí)，與安慰劑對照組比較，接受CNTX4975單次關(guān)節腔注射1 mg治療的患者，疼痛得到顯著(zhù)改善，尤其是病態(tài)肥胖患者及重度OA患者。2020年，CCNTX-4975Ⅲ期臨床試驗在美國開(kāi)展， CNTX-4975治療組和安慰劑治療組的主要終點(diǎn)疼痛評分均較基線(xiàn)有所降低，第三項III期研究VICTORY-3是一項為期8周的開(kāi)放標簽研究，該研究比較了CNTX-4975的5種不同治療方案對慢性、中度至重度OA膝關(guān)節疼痛患者的舒適性和易用性。
一項 IIb 期劑量試驗評估了 TRPV1 拮抗劑 AZD1386 在對 NSAIDs 不敏感的 KOA 疼痛患者中的療效，效果不顯著(zhù)。在其他進(jìn)入臨床試驗的 TRPV1 拮抗劑中，NEO6860 接受了隨機、雙盲、三期交叉、II 期研究的評估，該研究比較了 54 名 KOA 疼痛患者一天（兩次）服用 NEO6860（500 毫克，每天兩次，口服溶液）、安慰劑和口服萘普生的情況。在另一項 TRPV1 拮抗劑的多劑量、雙盲、隨機 I 期研究中，18 名 KOA 患者接受了 JNJ-39439335（mavatrep）治療，每天口服一次，劑量為 10、25 或 50 毫克，共 21 天，與安慰劑組相比，實(shí)驗組爬樓梯引起的疼痛強度評分至少降低了 30%。
3、S- 氟比洛芬貼劑
S- 氟比洛芬貼劑（SFPP）是一種新型外用非甾體抗炎藥物（NSAID）貼劑，具有良好的經(jīng)皮吸收配方，可使藥物充分滲透到深層組織。2022年的一項三期臨床研究顯示，與安慰劑和雙氯芬酸貼片相比，SFPP 能明顯緩解疼痛，并且長(cháng)期使用中具有安全性。
4、Aflapin
Aflapin®又名AprèsFlex®，是一種生物利用率更高的乳香樹(shù)脂提取物，其3-O-乙?；?11-酮-β-乳香酸的標準化含量為20%。2023年的一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗證實(shí)了Aflapin在改善膝關(guān)節骨關(guān)節炎（OA）癥狀方面的療效。受試者接受 100 毫克Aflapin或安慰劑治療 30 天，研究結果顯示 67 名受試者，Aflapin能顯著(zhù)改善治療五天后的疼痛評分，安全性良好。
多種新的OA疼痛緩解和治療藥物展現出較好的臨床價(jià)值，但應仔細權衡其獲益及潛在風(fēng)險，相關(guān)的臨床研究仍需進(jìn)一步深入。
參考文獻：
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3 Malone A, Kowalski MM, Helliwell J, et al. Efficacy and safety of a diffusion-based extended-release fluticasone propionate intra-articular injection (EP-104IAR) in knee osteoarthritis (SPRINGBOARD): a 24-week, multicentre, randomised, double-blind, vehicle-controlled, phase 2 trial. Lancet Rheumatol. 2024 Dec;6(12):e860-e870.
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