腱鞘巨細胞瘤(TGCT)，又稱(chēng)色素沉著(zhù)絨毛結節性滑膜炎（PVNS）或腱鞘巨細胞瘤（GCT-TS），是一種罕見(jiàn)的良性侵襲性腫瘤，主要分為局限性腱鞘巨細胞瘤和彌漫性腱鞘巨細胞瘤。TGCT通常出現在手、足、踝、膝等關(guān)節滑膜、滑囊或腱鞘中，可能引起疼痛、腫脹、關(guān)節活動(dòng)受限等癥狀，嚴重時(shí)會(huì )導致關(guān)節損壞。據統計每年每百萬(wàn)人中約有11人會(huì )罹患該疾病，患者多在20至50歲之間確診，且女性患者數量居多。
手術(shù)是TGCT的主要治療方式，但術(shù)后易復發(fā)，其中局限性TGCT術(shù)后復發(fā)率約為10%-14%，彌漫性TGCT術(shù)后復發(fā)率約為9%-25%，而反復手術(shù)可能給患者帶來(lái)諸如關(guān)節功能喪失或繼發(fā)性骨關(guān)節炎等嚴重并發(fā)癥。此外，部分TGCT患者無(wú)法手術(shù)，而這類(lèi)患者缺乏系統性治療藥物，存在巨大、未被滿(mǎn)足的臨床需求
FDA批準新款TGCT藥物
2019年8月，TGCT治療迎來(lái)重大突破，第一三共的吡昔替尼（PLX3397/Pexidartinib,Turalio）被FDA批準用于治療伴有重度病變或功能受限且無(wú)法通過(guò)手術(shù)改善的癥狀性TGCT成人患者，成為FDA批準的首個(gè)TGCT治療藥物。
吡昔替尼是一種口服CSF1R（集落刺激因子1受體）小分子抑制劑，且還能抑制KIT和FLT3-ITD。其中CSF1R介導的信號通路是驅動(dòng)滑膜中異常細胞增生的主要因素。
已公布的國際多中心3期臨床試驗ENLIVEN結果顯示：120名患者接受吡昔替尼（n=61）或安慰劑（n=59）的治療，其中39%接受吡昔替尼治療的患者在經(jīng)過(guò)25周治療之后獲得緩解，而安慰劑組為0%。在獲得緩解的23名患者中，在隨訪(fǎng)時(shí)間至少6個(gè)月時(shí)，22名患者的緩解得到維持。在13名隨訪(fǎng)時(shí)間至少12個(gè)月的患者中，所有患者的緩解持續時(shí)間達到12個(gè)月以上。
2025年1月，吡昔替尼在國內迎來(lái)重大進(jìn)展，其治療伴有重度病變或功能受限且無(wú)法通過(guò)手術(shù)改善的癥狀性TGCT成年患者的上市申請獲CDE受理。而在2024年10月，吡昔替尼在國內被CDE納入優(yōu)先審評，用于治療伴有重度病變或功能受限且無(wú)法通過(guò)手術(shù)改善的癥狀性TGCT成年患者。
多款TGCT新藥在研，主要作用于CSF1R
目前全球還有多款在研TGCT治療藥物，如Ono Pharmaceutical的Vimseltinib、和譽(yù)醫藥的Pimicotinib（ABSK021）、寶船生物的BC006、羅氏/Celleron Therapeutics 的Emactuzumab 、和黃醫藥的HMPL-653、嘉葆藥銀的JDB383。
其中Vimseltinib是Deciphera Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的一種口服酪氨酸激酶抑制劑，專(zhuān)門(mén)設計用于選擇性和強效抑制CSF1R。2024年4月，Ono Pharmaceutical斥資24億美元收購Deciphera Pharmaceuticals，將Vimseltinib納入囊中。2024年8月，FDA受理Vimseltinib治療TGCT的上市申請，并授予該申請優(yōu)先審查。
已公布的Vimseltinib在不適合手術(shù)且未接受過(guò)抗CSF1/CSF1R治療的TGCT患者中開(kāi)展的3期臨床試驗MOTION結果顯示：與安慰劑相比，接受Vimseltinib治療的意向治療（ITT）患者群在第25周時(shí)，由盲法獨立放射學(xué)評審（BIRR）評估的ORR顯示出具有統計學(xué)顯著(zhù)性和臨床意義的改善。Vimseltinib組的ORR為40%，安慰劑組為0%，p <0.0001。此外，Vimseltinib在所有關(guān)鍵性次要終點(diǎn)上與安慰劑相比均顯示出具有統計學(xué)顯著(zhù)性和臨床意義的改善。
Pimicotinib是和譽(yù)醫藥獨立自主研發(fā)的一款全新口服、高選擇性、高活性CSF1R小分子抑制劑，曾被NMPA、FDA授予突破性療法認定（BTD），被EMA授予優(yōu)先藥物（PRIME）認定，用于治療不可手術(shù)的TGCT。已公布的1b期臨床試驗結果顯示：Pimicotinib治療TGCT的ORR達77.4%，并表現出良好的安全性和PK/PD特性。
2023年12月，和譽(yù)醫藥與默克達成獨家許可協(xié)議。據協(xié)議，默克將獲得在大中華地區（中國內地與中國港澳臺地區）針對Pimicotinib就所有適應癥進(jìn)行商業(yè)化的許可，和譽(yù)醫藥將保留在授權區域內獨家開(kāi)發(fā)Pimicotinib的權利。
2024年11月，默克宣布Pimicotinib 針對符合系統性治療條件且未接受過(guò)抗CSF1/CSF1R治療的TGCT患者的3期臨床試驗MANEUVER達到主要終點(diǎn)。Pimicotinib可顯著(zhù)提高TGCT患者的ORR。第25周時(shí)，Pimicotinib組的ORR為54.0%，而安慰劑組為3.2%（p <0.0001）。而且，Pimicotinib在TGCT患者重要臨床結局相關(guān)的次要終點(diǎn)也表現出具有統計學(xué)和臨床意義的顯著(zhù)改善，包括數字評分量表（NRS；與基線(xiàn)相比，平均變化為 -3.00，安慰劑組為 -0.57，p<0.0001）評估的僵硬程度和簡(jiǎn)明疼痛量表（BPI；-2.32 對 0.23 的基線(xiàn)平均變化，p<0.0001）評估的疼痛度。
安全性方面，Pimicotinib 耐受性良好，安全性特征與此前報告的數據一致，無(wú)膽汁淤積性肝毒性證據。
BC006是寶船生物自主研發(fā)的國內首個(gè)以抗CSF1R為靶點(diǎn)的全人源IgG1單抗，其特異性靶向作用于單核-巨噬細胞系膜表面的CSF1R，抑制其二聚化并阻斷下游細胞內信號通路活化，從而減少腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性M2樣巨噬細胞數量，恢復巨噬細胞功能，產(chǎn)生抗腫瘤作用。2021年3月，該藥在國內獲批臨床，用于治療晚期實(shí)體瘤。
Emactuzumab是一種CSF1R靶向單抗，通過(guò)靶向和消除腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）治療TCGT。該藥由羅氏開(kāi)發(fā)，2020年8月羅氏將其全球權益授權給Celleron Therapeutics。而羅氏此決定是由于Emactuzumab聯(lián)合Tecentriq的臨床試驗未達預期。加之2017年Five-prime的CSF1R單抗Cabiralizumab聯(lián)合Opdivo的早期試驗數據欠佳。
HMPL-653是和黃醫藥自主研發(fā)的強效、選擇性小分子CSF1R抑制劑，2021年11月在國內獲批臨床，用于治療晚期惡性實(shí)體瘤和TGCT。
JDB383是嘉葆藥銀開(kāi)發(fā)的一款經(jīng)新創(chuàng )人源化PDX模型驗證的CSF1R抑制劑，可有效調節巨噬細胞的存活、增殖和分化。臨床前藥代顯示：JDB383吸收較快，生物利用度較好。2022年6月，該藥在國內獲批臨床，治療TGCT。
總結
整體來(lái)看，腱鞘巨細胞瘤 (TGCT)已取得不錯進(jìn)展，2019年迎來(lái)新款治療藥物吡昔替尼。目前，越來(lái)越多以吡昔替尼為代表的CSF1R抑制劑被開(kāi)發(fā)用于治療TGCT，不過(guò)這些藥物不再局限于小分子化藥，還包括單抗。其中Vimseltinib進(jìn)展較快，目前正在 歐美接受審查。此外，和譽(yù)醫藥的Pimicotinib進(jìn)展也較快，其治療TGCT的3期臨床已達到主要終點(diǎn)。期待在藥企的不懈努力下，TGCT的治療可以早日迎來(lái)新選擇。
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