1月22日，強生公司公布了2024年業(yè)績(jì)，全年總營(yíng)收888.21億美元，同比增長(cháng)4.3%。其中，創(chuàng )新藥Darzalex（達雷妥尤單抗）市場(chǎng)份額持續增長(cháng)，全年收入達116.70億美元，同比增長(cháng)19.8%，該藥銷(xiāo)售額首次突破100億美元大關(guān)。
Darzalex是一款靶向CD38的人源化單克隆抗體，2016年11月，Darzalex獲FDA批準，用于聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松或聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療既往至少接受過(guò)一種治療的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。
Darzalex的亮眼業(yè)績(jì)，使CD38靶點(diǎn)的熱度再次提升。事實(shí)上，近一個(gè)月來(lái)，關(guān)于CD38的動(dòng)態(tài)頗多。
成功出海、獲批上市，CD38卷起來(lái)了
CD38是一種多功能的跨膜糖蛋白，在體內主要參與跨膜信號傳導和細胞粘附，由三個(gè)結構域組成：一個(gè)21個(gè)氨基酸的胞內結構域（N 端）、一個(gè) α-螺旋跨膜結構域和一個(gè) 256 個(gè)氨基酸的胞外結構域（C 端）。
正常情況下，淋巴細胞、髓系細胞和其他非造血組織細胞的CD38表達水平相對較低，而CD38在非實(shí)體瘤，尤其是在MM中表達量很高，且與其預后負相關(guān)，這使得CD38成為了MM等非實(shí)體瘤靶向治療的良好靶點(diǎn)之一。
目前，全球已上市的抗CD38單抗僅有兩款：強生的Darzalex和賽諾菲的Sarclisa（Isatuximab，艾沙妥昔單抗），適應癥均為MM的治療。
Darzalex自上市以來(lái)，從單藥治療到多藥聯(lián)用，從后線(xiàn)治療到前線(xiàn)治療，已多次獲得FDA批準擴展治療MM患者的適用范圍，適應癥的不斷拓寬也讓Darzalex的銷(xiāo)售額迅速攀升。
而賽諾菲的Sarclisa作為繼Darzalex之后全球第2款獲FDA批準的抗CD38抗體藥物，實(shí)力同樣不容小覷。2020年3月，Sarclisa獲FDA批準其與泊馬度胺和地塞米松聯(lián)合使用，治療那些至少經(jīng)歷過(guò)2線(xiàn)治療（包括來(lái)那度胺和蛋白酶體抑制劑）的復發(fā)或難治性MM成人患者。
2021年3月，Sarclisa的適用范圍得到進(jìn)一步擴展，批準其與卡非佐米和地塞米松聯(lián)合使用，用于治療1-3線(xiàn)治療后的復發(fā)性或難治性MM成人患者。目前，Sarclisa已在全球50多個(gè)國家/地區獲得批準。
不僅如此，Sarclisa近期又有新進(jìn)展。2025年1月9日，Sarclisa獲NMPA批準上市。1 月 24 日，又有新適應癥在國內獲批上市，用于與硼替佐米、來(lái)那度胺和地塞米松(VRd)聯(lián)合，治療不適合自體干細胞移植(ASCT)的新診斷的多發(fā)性骨髓瘤(NDMM)成人患者。
國內藥企也沒(méi)閑著(zhù)。1月10日，天境生物宣布此前引入的CD38單抗——菲澤妥單抗上市申請獲CDE受理。
同一天，康諾亞宣布其CD38單抗CM313實(shí)現Newco出海，潛在總交易額達到3.675億美元。
眼看著(zhù)CD38藥物開(kāi)始內卷起來(lái)，事實(shí)上，除單抗外，全球在研的CD38藥物還有雙抗、ADC、融合蛋白等等。
多技術(shù)路線(xiàn)并進(jìn)，CD38藥物即將迎來(lái)混戰
從單抗說(shuō)起，上述天境生物的CD38單抗 菲澤妥單抗（Felzartamab）最初由MorphoSys AG開(kāi)發(fā)。2017年11月，天境生物與MorphoSys 簽訂協(xié)議，天境生物獲得菲澤妥單抗在大中華地區（包括中國大陸、中國臺灣、中國香港和中國澳門(mén)）所有適應癥的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。2022年6月，HI-Bio獲得了菲澤妥單抗在大中華區以外的全球其他地區的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。2024年7月，Biogen對HI-Bio完成了收購。近日，菲澤妥單抗的上市申請獲得CDE受理，首發(fā)適應癥為多發(fā)性骨髓瘤。
1月10日，康諾亞就自主研發(fā)的靶向CD38的人源化單抗CM313，與Timberlyne Therapeutics達成獨家授權許可協(xié)議?；谠搮f(xié)議，康諾亞授予Timberlyne在全球（不包括中國內地、中國香港、中國澳門(mén)及中國臺灣地區）開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化CM313的獨家權益。作為回報，康諾亞將獲得3000萬(wàn)美元首付款和近期付款，并獲得Timberlyne股權等。
相關(guān)臨床研究顯示，CM313有望成為復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，以及系統性紅斑狼瘡、原發(fā)免疫性血小板減癥等自身免疫性疾病的創(chuàng )新型治療選擇。
雙抗方面，尚健生物的CD38/CD47雙抗SG2501，能同時(shí)特異性結合CD38/CD47分子，介導抗體依賴(lài)性細胞介導的細胞毒性（ADCC）、抗體依賴(lài)性細胞吞噬作用（ADCP）以及抑制CD38環(huán)化酶活性等多種作用機制，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應。2021年11月，SG2501獲FDA批準臨床。
武漢友芝友的Y150是一款CD38/CD3靶向人源化雙抗，其基于YBODY平臺由全人源抗CD38 Fab-Fc分子和人源化抗CD3 scFv-Fc分子組成，目前其治療復發(fā)/難治性MM的臨床試驗已進(jìn)入I期階段。
ADC藥物方面，Sorrento公司開(kāi)發(fā)的STI-6129是一款靶向CD38的ADC藥物，其通過(guò)Sorrento的專(zhuān)利化學(xué)共軛技術(shù)進(jìn)行定點(diǎn)偶聯(lián)，抗體采用的是Sorrento專(zhuān)有技術(shù)G-MABTM Library中篩選得到的抗體，ADC Linker采用非聚乙二醇Linker。2020年5月，STI-6129獲FDA批準臨床，用于針對復發(fā)或難治性MM的臨床研究。
細胞治療方面，優(yōu)卡迪生物開(kāi)發(fā)了一款靶向CD38的CAR-T產(chǎn)品。該產(chǎn)品選擇了與daratumumab相同的CD38表位(CD38 scFv)，理論上，應該表現出與daratumumab相似的抗癌效果和安全性。在治療復發(fā)髓系白血病的研究試驗中，該產(chǎn)品前瞻性的臨床研究提示了CD38 CAR-T療法在異基因移植后復發(fā)的髓系白血病患者中具有良好的安全性和有效性。研究結果顯示，CD38 CAR-T可有效清除CD38陽(yáng)性腫瘤細胞，而對單核細胞和淋巴細胞不存在明顯脫靶毒性。
科濟藥業(yè)的KJ-C2320是一款靶向CD38的通用型CAR-T細胞治療候選，已完成研究者發(fā)起的臨床試驗（IIT）的首例受試者給藥，適應癥為復發(fā)/難治性急性髓系白血?。≧/R AML）。
CD38作為一種潛力靶點(diǎn)，除了MM外，其產(chǎn)品在多種腫瘤及自身免疫性疾病中也具有治療潛力。目前，強生的達雷妥尤單抗已突破百億美元大關(guān)，CD38領(lǐng)域下一個(gè)接棒者是誰(shuí)，我們拭目以待。
主要參考資料：
1、Piedra-Quintero ZL, Wilson Z, Nava P, Guerau-de-Arellano M. CD38: An Immunomodulatory Molecule in Inflammation and Autoimmunity. Front Immunol. 2020 Nov 30;11:597959. doi: 10.3389/fimmu.2020.597959. PMID: 33329591; PMCID: PMC7734206.
2、http://sumgenbio.com/?c=Service&a=detail&id=18.
3、Development of a reporter gene method to measure the bioactivity of anti-CD38?×?CD3 bispecific antibody. Antib Ther. 2021 Oct 8;4(4):212-221. doi: 10.1093/abt/tbab022. PMID: 34676357; PMCID: PMC8524643.
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
