近日，恒瑞醫藥遞交的艾瑪昔替尼軟膏的1類(lèi)新藥上市申請獲CDE受理，據悉申報的適應癥為：成人輕度至中度特應性皮炎的局部外用治療。
特應性皮炎是一種慢性炎癥性皮膚病，臨床表現和癥狀多樣，典型表現為皮膚色素沉著(zhù)、干燥、龜裂或鱗狀的斑塊、皮膚瘙癢，其中皮膚瘙癢，尤其是夜間瘙癢嚴重影響患者的生活質(zhì)量。近20年我國特應性皮炎患病率增加增加，總體發(fā)病率已高于7.8%，其中輕中度特應性皮炎約占80-90%。對于輕中度特應性皮炎，外用糖皮質(zhì)激素是首選，但長(cháng)期外用糖皮質(zhì)激素不良反應較多，難以滿(mǎn)足臨床和患者需求。
艾瑪昔替尼（SHR0302）是恒瑞醫藥自主研發(fā)的新一代高選擇性JAK1抑制劑，其通過(guò)抑制JAK1信號傳導發(fā)揮抗炎和抑制免疫的生物學(xué)效應，且可減少由于JAK2抑制引起的貧血等副作用。2018年1月，恒瑞醫藥將艾瑪昔替尼用于皮膚疾病治療的局部外用制劑劑型在美國、歐盟和日本的獨家臨床開(kāi)發(fā)、注冊和市場(chǎng)銷(xiāo)售權許可給美國Arcutis公司。
恒瑞醫藥針對艾瑪昔替尼開(kāi)發(fā)了片劑、緩釋片、軟膏、凝膠和口服溶液多種劑型，其中艾瑪昔替尼片針對強直性脊柱炎、特應性皮炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎和斑禿的適應癥均已申請上市。
2021年10月，SHR0302外用軟膏治療輕中度特應性皮炎的2期臨床研究MARBLE23 (NCT0417310) 達到試驗主要及次要終點(diǎn).數據顯示：接受0.5%、1.0%和2.0% SHR0302每日兩次療法的患者濕疹面積和嚴重程度指數總分相對基線(xiàn)改變的百分比顯著(zhù)優(yōu)于賦形劑組。安全性方面，SHR0302軟膏總體耐受性良好。
2024年9月，艾瑪昔替尼軟膏在成人輕度至中度特應性皮炎患者中開(kāi)展的3期臨床試驗達到方案預設的共同主要研究終點(diǎn)。數據顯示：艾瑪昔替尼軟膏組在共同主要終點(diǎn)上顯著(zhù)優(yōu)于賦形劑組，且在成人特應性皮炎患者中長(cháng)期治療的安全性、耐受性良好，與其他JAK1抑制劑相比未發(fā)現新的安全性信號。
目前，國內還沒(méi)有自研JAK1抑制劑外用制劑獲批上市，恒瑞醫藥有望斬獲首個(gè)。JAK抑制劑是一類(lèi)重要的自免藥物，而自免領(lǐng)域也是恒瑞醫藥布局的重要領(lǐng)域，已上市的夫那奇珠單抗是其自主研發(fā)的一種靶向人IL-17A的重組人源化單克隆抗體，2024年8月被NMPA批準用于治療適合系統治療或光療的中度至重度斑塊狀銀屑病成人患者，2024年10月又被NMPA批準用于治療強直性脊柱炎。
SHR-1819是恒瑞醫藥自主研發(fā)的一種新型靶向抑制IL-4Rα的單克隆抗體，在1期研究中顯示出良好的耐受性與藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特點(diǎn)，且能減少炎癥生物標志物（TARC/CCL17和IgE）。第33屆歐洲皮膚病與性病學(xué)會(huì )（EADV）年會(huì )上公布的SHR-1819治療中重度特應性皮炎患者的2期研究結果顯示：SHR-1819不同劑量均能有效改善中重度特應性皮炎患者的瘙癢及皮損癥狀，整體安全性和耐受性良好。而且，藥代動(dòng)力學(xué)（PK）數據顯示，在研究的劑量范圍內，SHR-1819穩態(tài)最小血藥濃度大致呈劑量比例增加。藥效動(dòng)力學(xué)（PD）數據顯示，SHR-1819治療能顯著(zhù)降低TARC/CCL17、IgE等炎癥因子的濃度。
具體數據為：第16周時(shí)，SHR-1819治療組的EASI 75應答率均顯著(zhù)高于安慰劑組（300mg Q2W：69.2%；600mg Q2W：75.0% ；600mg Q4W: 85.4%；所有p值均＜0.01），而安慰劑組為37.8%。而且，與安慰劑組（16.2%）相比，SHR-1819治療組患者達到IGA 0/1且較基線(xiàn)減少≥2的比例同樣顯著(zhù)較高（300mg Q2W：53.8%；600mg Q2W：50.0%；600mg Q4W：65.9%；所有p值均＜0.01）。此外，第16周時(shí)SHR-1819治療組中峰值瘙癢數字評分量表（NRS）較基線(xiàn)下降≥4的比例顯著(zhù)高于安慰劑組（300mg Q2W：41.0%；600mg Q2W：47.5%；600mg Q4W：43.9%；所有p值均≤0.05），而安慰劑組為16.2%。
SHR-1703是恒瑞醫藥研發(fā)的一種新型、皮下注射用人源化抗IL-5單克隆抗體，被開(kāi)發(fā)用于治療變應性肉芽腫血管炎、哮喘。已公布的1期研究結果顯示：SHR-1703在健康受試者中表現出優(yōu)越的安全性和耐受性，且其半衰期較全球已上市及臨床研究階段的IL-5靶點(diǎn)藥物顯著(zhù)延長(cháng)。2024年10月，該藥治療嗜酸性粒細胞哮喘的3期臨床試驗啟動(dòng)。目前，國內尚無(wú)國產(chǎn)IL-5/IL-5R單抗獲批，SHR-1703和三生國建SSGJ-610進(jìn)展較快，處于3期臨床。
HRS-5965 是一種口服補體B因子（CFB）抑制劑，通過(guò)抑制補體系統的過(guò)度激活，抑制補體系統介導的溶血，被開(kāi)發(fā)用于治療IgA腎病、特發(fā)性膜性腎病、C3腎病和狼瘡性腎炎等補體參與介導的原發(fā)性或繼發(fā)性腎小球疾病，以及陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、非典型溶血性尿毒癥綜合征、冷凝集素病等補體參與介導的溶血性貧血。臨床前數據顯示：HRS-5965在補體介導的溶血模型中起到顯著(zhù)的抑制作用，且安全性良好。2024年10月，該藥治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿的3期臨床試驗啟動(dòng)。
SHR-1905是恒瑞醫藥研發(fā)的一款TSLP單克隆抗體，被開(kāi)發(fā)用于治療哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、慢性阻塞性肺疾病等。2023年8月，恒瑞醫藥將SHR-1905除大中華區以外的全球范圍內開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家權益授權給One Bio，交易總金額超10億美元。
已公布的1期臨床研究結果顯示：SHR-1905單次給藥50~600mg在健康受試者中具有良好的安全性和耐受性。而且，SHR-1905的血清半衰期延長(cháng)，約為80天，支持每6個(gè)月給藥一次。
HRS-7085是恒瑞醫藥自主研發(fā)的小分子調節劑，可有效改善由于免疫系統異?；罨瘜е碌哪c道炎癥，降低炎癥反應。臨床前顯示：HRS-7085在小鼠炎癥性腸病模型中表現出顯著(zhù)的治療效果。
HRS-9821是恒瑞醫藥研發(fā)的一款PDE3/4抑制劑，其可有效抑制呼吸道炎癥、擴張支氣管，目前國內外尚無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品獲批上市。2024年7月，HRS-9821吸入混懸液在國內獲批臨床，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD) 的維持治療。
RSS0393是恒瑞醫藥自主研發(fā)的一款PDE4抑制劑，其軟膏治療斑塊狀銀屑病的臨床試驗處于1期階段。SHR-1139是恒瑞醫藥自主開(kāi)發(fā)的一款治療用生物制品，作用靶點(diǎn)未知，但恒瑞醫藥表示SHR-1139是全球同類(lèi)型靶點(diǎn)中首個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的藥物。SHR-1139在銀屑病治療過(guò)程中通過(guò)皮膚炎癥抑制和皮膚屏障保護等機制協(xié)同增效。在臨床前研究中，SHR-1139展現出針對小鼠銀屑病模型明顯的治療效果。
SHR-2173是恒瑞醫藥自主研發(fā)的治療用生物制品，能夠通過(guò)靶向異常激活的免疫細胞，發(fā)揮抗炎和抑制免疫的生物學(xué)效應，被開(kāi)發(fā)用于治療狼瘡腎炎、系統性紅斑狼瘡、IgA腎病和原發(fā)免疫性血小板減少癥等疾病。
總結
自免疾病是全球第二大疾病領(lǐng)域，恒瑞醫藥積極布局。目前，恒瑞醫藥IL-17A靶向單抗夫那奇珠單抗已獲批上市，JAK1抑制劑艾瑪昔替尼的片劑和軟膏劑已先后報產(chǎn)，此外還有多款處于臨床試驗階段。期待恒瑞醫藥在自免領(lǐng)域有更多新藥獲批上市，造福更多自免疾病患者。
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