BTK，即布魯頓酪氨酸激酶，是B細胞表面抗原受體（BCR）通路的關(guān)鍵激酶，在BCR信號通路傳到中發(fā)揮重要作用。而B(niǎo)CR信號失調和多種疾病相關(guān)，如慢性淋巴細胞白血?。–LL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）等惡性B細胞淋巴瘤和系統性紅斑狼瘡（SLE）、多發(fā)性硬化癥（MS）等自身免疫性疾病。

BTK抑制劑市場(chǎng)規模愈發(fā)龐大，國產(chǎn)實(shí)力不可小覷

自2013年全球首 款BTK抑制劑伊布替尼獲批以來(lái)，全球監管機構已批準6款BTK抑制劑，即第一代的伊布替尼（艾伯維/強生）；第二代的阿卡替尼（阿斯利康）、澤布替尼（百濟神州）、替拉魯替尼（吉利德/小野制藥）和奧布替尼（諾誠健華）；第三代的匹妥布替尼（禮來(lái)）。這幾款BTK抑制劑均被批準用于治療B細胞淋巴瘤。在國內，除了替拉魯替尼，另外5款均已獲批上市。

其中第一代和第二代BTK抑制劑均不可逆共價(jià)結合BTK催化結構域的Cys481，導致催化結構域無(wú)法發(fā)揮效應，SH3結構域Tyr223不能自磷酸化，從而發(fā)揮BTK抑制作用，但由于化學(xué)結構設計的不同，第二代BTK抑制劑對BTK Cys481的特異性更強，在脫靶不良反應方面總體有較大改進(jìn)。

第三代BTK抑制劑通過(guò)形成氫鍵與BTK非共價(jià)結合抑制BTK通路，從而抑制BTK的活性。值得一提的是，已上市的第三代BTK抑制劑匹妥布替尼不依賴(lài)于 C481 殘基進(jìn)行結合，可以克服由 C481 突變引起的耐藥問(wèn)題。對第一代、第二代BTK抑制劑耐藥的患者，匹妥布替尼仍能通過(guò)其非共價(jià)結合機制，重新建立對BTK的抑制作用，為這些耐藥患者提供有效的治療選擇。

市場(chǎng)格局上，伊布替尼的市場(chǎng)占比最大，巔峰時(shí)期銷(xiāo)售額近百億美元，但隨著(zhù)新品的獲批上市，伊布替尼銷(xiāo)售額出現下滑，不過(guò)其2023年至2024年銷(xiāo)售額仍保持在60億美元以上。此外，伊布替尼的專(zhuān)利也快到期，目前國內齊魯制藥已取得伊布替尼片劑首仿，先聲藥業(yè)、Natco Pharma和海步醫藥/亞寶生物均已取得伊布替尼膠囊仿制藥生產(chǎn)批件。

第二代BTK抑制劑市場(chǎng)份額不斷增加，除了替拉魯替尼具體銷(xiāo)售額未知，另外三款第二代BTK抑制劑2024年銷(xiāo)售額均保持增長(cháng)態(tài)勢，其中國產(chǎn)BTK抑制劑澤布替尼增長(cháng)最為迅猛，銷(xiāo)售額較2023年翻倍，進(jìn)入20億美元行列。據悉2024年第四季度澤布替尼銷(xiāo)售額反超阿可替尼，而其快速放量與其在頭對頭3期臨床中擊敗伊布替尼密不可分。

阿斯利康的阿卡替尼表現也不錯，2024年進(jìn)入30億美元行列，未來(lái)還有望持續增長(cháng)。2025年1月，該藥在美國獲批新適應癥，聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗治療既往未經(jīng)治療且不適合自體造血干細胞移植的MCL成人患者，成為首個(gè)獲準一線(xiàn)治療MCL的BTK抑制劑。

諾誠健華奧布替尼2024年具體銷(xiāo)售額未公布，但諾誠健華預計其2024有望年實(shí)現收入約10.01億元，同比增長(cháng)約49%。目前，奧布替尼還在積極拓展新適應癥，其中包括一線(xiàn)治療CLL/SLL的兩項適應癥已申請上市，其一線(xiàn)治療MCL、一線(xiàn)治療MCD亞型DLBCL、治療復發(fā)或難治性MZL的臨床試驗均已進(jìn)入3期階段。

第三代BTK抑制劑匹妥布替尼2024年銷(xiāo)售額為3.37億美元，但其前景不可小覷。禮來(lái)為了證明匹妥布替尼是BTK抑制劑中的“Best in class”，在BRUIN MCL-321研究中選擇“以一敵三”，頭對頭伊布替尼、澤布替尼、阿卡替尼。禮來(lái)預計2030年匹妥布替尼銷(xiāo)售額有望達到30億美元，占據60%的慢淋市場(chǎng)份額。

總體來(lái)看，2023年、2024年BTK抑制劑市場(chǎng)規模均保持在百億美元，未來(lái)有望持續增長(cháng)。據弗若斯特沙利文預計，2025年全球BTK抑制劑的市場(chǎng)規模有望達到200億美元，2030年達到261億美元。

BTK抑制劑進(jìn)展：BGB-16673有望成為首 款獲批的BTK靶向PROTAC

鑒于BTK抑制劑龐大的市場(chǎng)規模，越來(lái)越多的藥企試圖從中分一杯羹。據不完全統計，目前全球還有多款在研BTK抑制劑，詳見(jiàn)下表。整體來(lái)看，在研BTK抑制劑的適應癥不再局限于B細胞淋巴瘤，開(kāi)始拓展至多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、慢性自發(fā)性蕁麻疹等自免疾病，而且藥物類(lèi)型也發(fā)生了變化，已出現多款PROTAC（蛋白降解劑）。

與傳統小分子BTK抑制劑相比，BTK靶向PROTAC能同時(shí)作用于BTK的野生型與突變型，無(wú)論是共價(jià)BTK、非共價(jià)BTK的耐藥突變，甚至是激酶失活的BTK突變，都能通過(guò)降解蛋白質(zhì)支架結構將其攻克，有望成為破解小分子BTK抑制劑耐藥的利器。

不過(guò)相較小分子BTK抑制劑，BTK靶向PROTAC進(jìn)展較慢。值得一提的是，我國藥企百濟神州在BTK靶向PROTAC領(lǐng)域走在最前線(xiàn)，其BGB-16673于2025年2月啟動(dòng)治療既往接受過(guò)BTK抑制劑和Bcl-2抑制劑治療的CLL的3期臨床試驗，成為首個(gè)進(jìn)入3期臨床的BTK靶向PROTAC。

研發(fā)進(jìn)度上看，多款BTK抑制劑進(jìn)入后期臨床，其中賽諾菲/Principia Biopharma的Rilzabrutinib和諾華的Remibrutinib有望于近兩年獲批上市。Rilzabrutinib是賽諾菲收購Principia Biopharma獲得的一款口服、可逆、共價(jià)BTK抑制劑，被開(kāi)發(fā)用于治療免疫性血小板減少癥（ITP）、慢性自發(fā)性蕁麻疹、哮喘、IgG4相關(guān)性疾病、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血等多種免疫介導疾病。2024年4月，賽諾菲宣布Rilzabrutinib治療持續性或慢性ITP成年患者的3期LUNA 3研究達到主要終點(diǎn)。2024年12月，該藥在國內申請上市，筆者推測其申報的適應癥為免疫性血小板減少癥。

若順利，Rilzabrutinib有望成為首 款獲批治療ITP的BTK抑制劑。賽諾菲非?？春肦ilzabrutinib，認為其有可能成為一個(gè)多適應癥的重磅炸彈，為公司帶來(lái)高達22億至55億美元的峰值銷(xiāo)售額。

諾華的Remibrutinib是一款新型口服共價(jià)不可逆BTK抑制劑，具有非常高的選擇性，可快速結合無(wú)活性的BTK構象，從而阻止引起瘙癢、蕁麻疹/皮疹和腫脹的組胺釋放，沒(méi)有結合的藥物則會(huì )從體內清除，減少全身暴露，降低毒副作用。

目前，Remibrutinib治療慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）、慢性誘導性蕁麻疹（CIU）、多發(fā)性硬化癥（MS）、重癥肌無(wú)力（Mg）、化膿性汗腺炎（HS）的臨床試驗均已進(jìn)入3期階段。其中Remibrutinib針對CSU的3期臨床試驗REMIX-1和REMIX-2已于2023年取得積極結果，達到所有主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。2024年更新的長(cháng)期數據顯示：與安慰劑相比，Remibrutinib在第12周所展現的顯著(zhù)的癥狀改善持續至第24周。按照第52周的評估結果，近半數患者完全沒(méi)有瘙癢和蕁麻疹癥狀。  

2025年2月，Remibrutinib（瑞米布替尼）在國內申請上市，推測申報的適應癥為慢性自發(fā)性蕁麻疹。

此外，BTK抑制劑有望早日斬獲多發(fā)性硬化癥（MS）適應癥，處于3期臨床的Tolebrutinib和Evobrutinib治療MS的3期臨床均已取得積極結果。

總結

目前，BTK抑制劑在B細胞惡性腫瘤領(lǐng)域取得巨大成功，６款藥物已實(shí)現百億美元的市場(chǎng)規模，相信未來(lái)隨著(zhù)新生力量的入局，BTK抑制劑的市場(chǎng)規模還將繼續擴大。而且，BTK抑制劑的適應癥已開(kāi)始向多種自免疾病拓展，如免疫性血小板減少癥、慢性自發(fā)性蕁麻疹、多發(fā)性硬化癥等。值得一提的是，我國藥企在BTK抑制劑領(lǐng)域的表現也相當亮眼，尤其是百濟神州，其澤布替尼2024年進(jìn)入20億美元重磅藥物行列，而且其BGB-16673在BTK靶向PROTAC 中進(jìn)展最快，已率先進(jìn)入3期臨床。

參考資料：

1.《盤(pán)點(diǎn) | 云頂新耀超5.6億美元引進(jìn)！百濟神州等均在研發(fā)，新一代BTK療法為何備受青睞？》.藥明康德.2021年10月26日

2.《百濟神州「BTK雙劍」出鞘》.藥智網(wǎng).2024年08月31日

3.《BTK抑制劑耐藥怎么辦？PROTACs或成破局利器！》.藥渡.2024年03月18日