前列腺癌是全球男性中最常見(jiàn)的癌癥之一，隨著(zhù)人口老齡化的加劇，發(fā)病率呈上升趨勢。據估計，2022年全球新發(fā)前列腺癌病例超146萬(wàn)例，死亡近40萬(wàn)例，預計2040年全球前列腺癌病例將增至240萬(wàn)例，死亡人數將達71.2萬(wàn)例。
前列腺六跨膜上皮抗原1（STEAP1）是近年來(lái)新發(fā)現的一個(gè)前列腺癌治療靶點(diǎn)，屬于前列腺六跨膜上皮抗原（STEAP）家族。STEAP家族包括STEAP1、STEAP2、STEAP3、STEAP4等成員，參與細胞凋亡和增殖、氧化應激及胞內外分子運輸等許多生物過(guò)程。其中STEAP1、STEAP2和STEAP4在前列腺癌中過(guò)表達，STEAP3在前列腺癌中表達下降。
關(guān)于STEAP1
STEAP1發(fā)現最早，研究也最為深入。結構上，STEAP1由6個(gè)跨膜螺旋組成，包含339個(gè)氨基酸，具有胞內N端和C端結構域，由三個(gè)細胞外環(huán)和兩個(gè)細胞內環(huán)連接。因STEAP1缺乏N末端NADPH-氧化還原酶（FNO）結構域，STEAP1不獨立表現出Fe3+或Cu2+還原酶活性，其可能通過(guò)與STEAP2或STEAP4的相互作用間接參與金屬代謝。此外，STEAP1與轉鐵蛋白（Tf）及轉鐵蛋白受體1（TfR1）的部分共定位表明其可能在鐵代謝中發(fā)揮作用。
數據顯示，STEAP1在正常的前列腺組織中表達較低，但在惡性前列腺組織中過(guò)表達。而且，STEAP1還可作為診斷和預后生物標志物。有研究發(fā)現，與健康男性相比，前列腺癌患者的STEAP1陽(yáng)性細胞外囊泡水平顯著(zhù)升高且STEAP1過(guò)表達與生化復發(fā)之間有顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。
此外，STEAP1還在肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、子宮內膜癌等多種實(shí)體瘤中過(guò)表達，但在不同腫瘤中，STEAP1發(fā)揮的作用不同。其中STEAP1在肺癌、胃癌、卵巢癌中發(fā)揮促進(jìn)作用，在乳腺癌、子宮內膜癌中發(fā)揮抑制作用。
STEAP1靶向藥進(jìn)展
STEAP1被認為是前列腺癌藥物研發(fā)的一個(gè)理想靶點(diǎn)。目前，全球藥企針對該靶點(diǎn)已研發(fā)出幾款新藥，如安進(jìn)的AMG 509、艾伯維的ABBV-969、多禧生物的DXC008、Adcentrx Therapeutics的ADRX-0405。
其中AMG 509是一款STEAP1/CD3靶向雙抗，能特異性識別并結合STEAP1表達的腫瘤細胞。體外實(shí)驗結果顯示：AMG 509對表達STEAP1的腫瘤細胞具有顯著(zhù)的殺傷作用，且這種殺傷作用與細胞上的STEAP1表達水平呈正相關(guān)。而對于正常組織中的低表達細胞，AMG 509幾乎沒(méi)有殺傷作用。
進(jìn)一步研究發(fā)現，AMG 509不僅能夠高效殺傷腫瘤細胞，還能夠激活T細胞，增強其抗腫瘤能力，顯著(zhù)上調CD4和CD8 T細胞上的CD25和CD69（T細胞激活標志物）表達水平，同時(shí)促進(jìn)細胞因子、顆粒酶B和穿孔素的釋放，以及T細胞的增殖。此外，AMG 509的無(wú)效應Fc片段設計延長(cháng)了其在體內的半衰期，療效更加持久。
已公布的1期臨床研究結果顯示：AMG 509可顯著(zhù)降低轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者前列腺特異性抗原（PSA）水平的活性。在97名mCRPC患者的試驗中，49%患者在接受AMG 509治療后，PSA水平下降了50%以上，28%患者PSA水平下降了90%以上。而且，41%的患者在影像學(xué)檢測中觀(guān)察到腫瘤縮小，疾病控制率（DCR）高達79%。2024年11月，AMG 509治療mCRPC的3期臨床試驗啟動(dòng)。
ABBV-969是一款PSMA/STEAP1靶向雙抗ADC，包含PSMA和STEAP1結合域以及拓撲異構酶1抑制劑作為殺傷腫瘤細胞的payload。2024年3月，ABBV-969治療去勢難治性前列腺癌的1期臨床試驗啟動(dòng)。
DXC008是一款STEAP1/PSMA靶向雙抗ADC，對STEAP1有高親和力，對PSMA也有中等親和力，payload為tubulysin B類(lèi)似物。臨床前數據表明：在高和中STEAP1和PSMA雙表達的異種移植模型中，1mpk單次給藥下即顯示出非常好的持久性抗腫瘤反應。而且，DXC008在體外展現出了對幾種前列腺腫瘤細胞幾十到100 pM的活性。
ADRX-0405是一款STEAP1靶向ADC，在臨床前模型中表現出良好的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性特征，同時(shí)在多種腫瘤模型中展現出顯著(zhù)的療效。2025年1月，該藥治療晚期實(shí)體瘤的1a/b期臨床試驗完成首例患者給藥。
此外，研究人員還在積極開(kāi)發(fā)STEAP1靶向CAR-T療法和mRNA疫苗療法。2024年1月，弗萊德哈欽森癌癥研究中心和PromiCell Therapeutics在美國啟動(dòng)一項 1/2 期臨床試驗，旨在評估STEAP1 CAR-T與恩雜魯胺聯(lián)合治療mCRPC的效果。而STEAP1 CAR-T是一種靶向前列腺腫瘤的改造型CAR-T細胞。
Ahvaz Jundishapur醫科大學(xué)在研發(fā)一種針對前列腺癌的mRNA疫苗，該疫苗靶向PSMA、STEAP1和PAP三種與前列腺癌相關(guān)的抗原，采用RNA-脂質(zhì)體遞送系統進(jìn)行靜脈注射。目前，該疫苗處于處于1期臨床。
總結
前列腺癌市場(chǎng)潛力巨大，目前該領(lǐng)域已孕育出多款重磅藥物，如恩扎盧胺、達羅他胺以及镥 [177Lu] 特昔維匹肽。作為前列腺癌藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，STEAP1靶點(diǎn)非常值得挖掘。目前，STEAP1靶向藥藥物類(lèi)型比較多樣，研發(fā)進(jìn)度上AMG 509進(jìn)展較快，已啟動(dòng)3期臨床。期待STEAP1靶點(diǎn)早日迎來(lái)重大突破。
參考資料：
1.《Adcentrx 宣布其靶向STEAP1的潛在首 創(chuàng )ADC產(chǎn)品ADRX-0405完成臨床首例受試者給藥》.Adcentrx .2025年01月07日
2.《【靶點(diǎn)新勢力】STEAP1靶向治療的多重突破》.ACROBiosystems官方.2024年10月30日
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