一、為什么要卷皮下劑型
答案很簡(jiǎn)單。
對于患者來(lái)說(shuō)，這能極大提高依從性。在安全性以及有效性數據和靜脈注射制劑差異不大的情況下，皮下注射將大幅降低由靜脈注射導致的漫長(cháng)的給藥時(shí)間。傳統靜脈注射需30-90分鐘，而皮下注射最快僅需2-3分鐘，甚至可以脫離醫院場(chǎng)景居家使用。
對于藥企來(lái)說(shuō)，開(kāi)發(fā)皮下注射劑型還有可能有效延長(cháng)藥物專(zhuān)利。典型如羅氏。其采取皮下制劑替代的策略，開(kāi)發(fā)了利妥昔單抗和透明質(zhì)酸酶的組合物（利妥昔Hycela），將利妥昔Hycela專(zhuān)利保護期至少延長(cháng)至2030年；還有曲妥珠單抗皮下注射劑 Herceptin Hylecta和曲妥珠+帕妥珠復方皮下制劑Phesgo，其中Phesgo自上市以來(lái)也保持著(zhù)增長(cháng)態(tài)勢。
從歷史進(jìn)程來(lái)看，PD-1從靜脈注射卷到皮下注射也是必然。隨著(zhù)K藥和O藥專(zhuān)利到期日越來(lái)越近，默沙東和BMS必然會(huì )使出渾身解數守住全球市場(chǎng)優(yōu)勢。
而早在2021年，康寧杰瑞的皮下注射PD-L1藥物恩沃利單抗在國內獲批上市，盡管有依從性和先發(fā)優(yōu)勢，但商業(yè)化表現平平，2024年上半年銷(xiāo)售收入僅為9060萬(wàn)元，同比下滑22.54%。
當然，無(wú)論是適應癥數量還是商業(yè)化實(shí)力，康寧杰瑞顯然無(wú)法與MNC相比。而在MNC陣營(yíng)中，羅氏的阿替利珠單抗皮下注射劑型已經(jīng)獲得批準上市，2024年底，O藥也成為了全球首個(gè)獲批的皮下注射PD-1單抗。
在被K藥壓制了多年之后，BMS在O藥皮下制劑的推進(jìn)層面上，終于反超了K藥一個(gè)身位。
除此之外，恒瑞醫藥、百濟神州、君實(shí)生物等PD-(L)1玩家均有對此布局。從這一點(diǎn)來(lái)看，PD-1皮下制劑的競爭也在全球蔓延，未來(lái)這一領(lǐng)域競爭想必也是一片紅海。
這種情況下，時(shí)間窗口又變得重要起來(lái)。不幸的是，K藥的皮下制劑卻在申請上市的關(guān)口，被Halozyme這家公司發(fā)起了專(zhuān)利狙擊。
二、K藥被狙擊
在PD-1專(zhuān)利這條路上，沒(méi)人能剛得過(guò)BMS和小野制藥。就連默沙東經(jīng)過(guò)抗爭之后，也只能妥協(xié)，交提成。生物類(lèi)似藥更多還是在頭對頭K藥層面，下文章。
但是，在皮下制劑領(lǐng)域，卻有了其他變數。
這還要從必須用到的一種物質(zhì)，透明質(zhì)酸酶說(shuō)起。
皮下注射制劑開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵難點(diǎn)是給藥體積限制所帶來(lái)的挑戰，由于要考慮注射速度、注射部位、個(gè)體患者特征（疼痛感覺(jué)敏感性）等多方面因素。而治療性抗體與透明質(zhì)酸酶的復方制劑，能夠幫助藥企解決開(kāi)發(fā)高濃度制劑的難題。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，透明質(zhì)酸酶可以顯著(zhù)增加皮下給藥的最大注射量，同時(shí)可以采用局部注射的方式對透明質(zhì)酸進(jìn)行水解，從而降低細胞間質(zhì)粘性，實(shí)現順利給藥。
目前，已經(jīng)有多款含透明質(zhì)酸酶的生物制劑獲批上市，其中也不乏有因皮下制劑上市而加速產(chǎn)品放量的品種，比如達雷妥尤單抗。
狙擊K藥的Halozyme，可以說(shuō)是皮下注射“賣(mài)水人”，其發(fā)明透明質(zhì)酸酶已有20多年，多家大藥企與之合作并成功推動(dòng)產(chǎn)品上市，包括羅氏、強生、BMS等，合作的產(chǎn)品包括前面提到的阿替利珠單抗皮下注射版、達雷妥尤單抗皮下注射版、利妥昔單抗皮下注射版、艾加莫德皮下注射版本以及剛剛上市的O藥皮下注射版等。
隨著(zhù)這些大單品的增長(cháng)，Halozyme靠特許權使用費收入也大賺特賺，營(yíng)收從2021年的1億美元一路上漲至2024年10億美元。
據Halozyme和強生的口徑，皮下注射劑型加速了達雷妥尤單抗的放量。強生在2022年中的一場(chǎng)電話(huà)會(huì )上表示，在美國、歐洲市場(chǎng)，達雷妥尤靜脈注射到皮下注射的轉換率分別達到了85%、80%。
然而，默沙東卻另辟蹊徑，和絕大多數公司采用Halozyme的透明質(zhì)酸酶不同的是，其在2020年找到一家韓國公司Alteogen合作，將后者研發(fā)的重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4整合到K藥的注射配方中。
Alteogen的透明質(zhì)酸酶ALT-B4在野生型的基礎上進(jìn)行了改造，以提高其酶活和熱力學(xué)穩定性，并采用了CHO細胞進(jìn)行表達。這一技術(shù)支持K藥的給藥方式從靜脈輸液優(yōu)化為皮下注射，并將注射周期從每3周一次延長(cháng)至每6周一次。
而去年10月，Halozyme推出了工程化改造修飾的新型透明質(zhì)酸酶Mdase。Halozyme稱(chēng)，Mdase的產(chǎn)品組合包括約100項專(zhuān)利，覆蓋酶的結構、藥物遞送應用等，在歐洲的保護期限延長(cháng)至2032 年，在美國的保護期限延長(cháng)至2034年。
最重要的是，Halozyme認為其他開(kāi)發(fā)改良透明質(zhì)酸酶的公司，都會(huì )侵犯其專(zhuān)利，并且已經(jīng)向默沙東提出挑戰。
又一個(gè)如O藥PD-1般的霸道專(zhuān)利。
為此，默沙東公司已經(jīng)向美國專(zhuān)利商標局提交申請，尋求對七項Mdase專(zhuān)利進(jìn)行行政審查，質(zhì)疑其專(zhuān)利的合理性和覆蓋范圍。該機構可能會(huì )在6月前決定是否受理此案。
不過(guò)，Halozyme認為該案不會(huì )取得進(jìn)展，因為其專(zhuān)利不會(huì )受到默沙東提出的質(zhì)疑影響。
三、三種結局與一個(gè)警示
基于對自身專(zhuān)利的自信，Halozyme提出了和解條件，要求默沙東按“里程碑+特許權使用費”模式合作，費率區間為3%-7%。
Halozyme表示這是一個(gè)非常合理的區間。否則，其就會(huì )尋求訴訟申請禁令，阻止默沙東銷(xiāo)售皮下注射版K藥。
對于Halozyme來(lái)說(shuō)，K藥無(wú)疑是一個(gè)比達雷妥尤單抗還要粗的大腿。
以其2024年295億美元的銷(xiāo)售額計算，即使皮下版本僅占30%份額，Halozyme也有可能獲得不菲的分成；若是達到達雷妥尤般80%的皮下份額，回報將更大。
因此，這是必須要狙擊的對象。并且，其選擇了K藥皮下注射版本申請上市的關(guān)鍵節點(diǎn)。
某種程度上，在O藥領(lǐng)先一步的情況下，皮下劑型能否挽救藥王于危急時(shí)刻，將很大程度上取決于這場(chǎng)專(zhuān)利糾紛的走向。
而這場(chǎng)博弈可能走向三種結局：
默沙東妥協(xié)，答應Halozyme提出的分成要求，或雙方進(jìn)一步協(xié)調銷(xiāo)售分成。對默沙東來(lái)說(shuō)，這能夠避免市場(chǎng)準入風(fēng)險；
默沙東硬剛，若美國專(zhuān)利商標局受理默沙東的申請，雙方可能陷入漫長(cháng)訴訟拉鋸階段。參考默沙東與BMS的PD-1專(zhuān)利糾紛，耗時(shí)多年，這極有可能影響K藥皮下制劑的上市；
默沙東成功，Alteogen的ALT-B4采用差異化序列，且未披露于Halozzyme專(zhuān)利中。若默沙東能證明技術(shù)獨立性，或可打破封鎖。當然，這也可能影響到K藥皮下制劑的上市節奏。
藥王的王冠，從不止于療效。
無(wú)論結局如何，K藥的處境再次為我們揭示了一則創(chuàng )新藥生存法則，適應癥拓展是根基，劑型優(yōu)化是護城河，而專(zhuān)利布局則更需要全面統籌、未雨綢繆。
當癌癥治療趨向慢性病管理，皮下制劑正在成為必爭之地。Halozyme的狙擊也讓我們看到，K藥在面對生物類(lèi)似藥的沖擊、GLP-1藥物的跨界挑戰，以及后來(lái)者的頭對頭PK挑戰之外的“另類(lèi)”風(fēng)險：
技術(shù)卡位戰中，繞開(kāi)“賣(mài)水人”有可能付出更高代價(jià)。
當然，技術(shù)過(guò)硬者，無(wú)懼這些困擾。
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