2025年3月18日，Sarepta Therapeutics發(fā)布關(guān)于杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）基因療法ELEVIDYS的安全性更新，首次披露一名年輕男性患者在治療后因急性肝衰竭（ALF）死亡。這一事件不僅引發(fā)對ELEVIDYS安全性的重新審視，也為基因治療領(lǐng)域敲響了風(fēng)險管理的警鐘。
事件核心：已知風(fēng)險的“升級版”
ELEVIDYS作為全球首個(gè)獲批的DMD基因療法，其標簽中明確標注了“急性肝損傷”風(fēng)險，但此次事件首次將這一風(fēng)險推向了致命級別?；颊吆喜⒌木藜毎《荆–MV）感染被臨床醫生列為潛在誘因，而CMV本身即可引發(fā)肝炎，提示多因素疊加可能放大基因療法的潛在毒性。
值得注意的是，ELEVIDYS自上市以來(lái)已在超過(guò)800名患者中應用，此前并未報告致死性肝損傷案例。此次事件凸顯了基因療法在真實(shí)世界中的復雜風(fēng)險分層需求——患者基線(xiàn)狀態(tài)（如感染、肝?。┛赡茱@著(zhù)影響治療結局。
基因療法的“加速審批”困境
ELEVIDYS的非臥床患者適應癥基于“微抗肌萎縮蛋白表達”這一替代終點(diǎn)獲批（加速審批路徑），其長(cháng)期臨床獲益仍需驗證。此次事件暴露了加速審批模式下安全性數據的局限性：盡管臨床試驗中未觀(guān)察到致死性肝衰竭，但大規模應用后可能暴露罕見(jiàn)或特殊人群的風(fēng)險。
此外，ELEVIDYS的禁忌癥（外顯子8/9缺失）和免疫介導肌炎警告（外顯子1-17、59-71缺失高風(fēng)險人群），進(jìn)一步提示精準患者篩選對基因療法的必要性。若適應證擴展與風(fēng)險分層未能同步，可能加劇治療風(fēng)險。
行業(yè)影響：從“狂熱”到“審慎”的轉折點(diǎn)？
● 安全性監測標準升級
此次事件可能推動(dòng)監管機構要求更嚴格的肝損傷監測方案。例如，將CMV等病毒感染篩查納入治療前評估，延長(cháng)肝功能追蹤周期（目前為3個(gè)月），并對合并肝病或感染患者制定延遲治療標準。
● AAV載體技術(shù)的安全性再評估
ELEVIDYS采用腺相關(guān)病毒（AAV）作為載體，而AAV介導的肝毒性是基因治療領(lǐng)域的共性挑戰。此事件可能促使行業(yè)探索降低載體免疫原性、優(yōu)化給藥劑量或開(kāi)發(fā)肝保護策略（如靶向性載體）。
● 真實(shí)世界證據（RWE）的價(jià)值凸顯
基因療法的長(cháng)期安全性數據高度依賴(lài)上市后監測。此次事件將加速藥企與監管機構合作建立全球性風(fēng)險登記系統，以快速識別罕見(jiàn)不良反應并更新風(fēng)險管控措施。
企業(yè)的責任與應對
Sarepta在此次事件中的響應值得關(guān)注：
● 及時(shí)向監管機構、臨床醫生和研究者通報事件；
● 計劃更新藥品說(shuō)明書(shū)，明確致死性肝衰竭風(fēng)險；
● 強調患者基線(xiàn)評估（如感染篩查）和個(gè)體化風(fēng)險收益權衡。
這些舉措符合FDA“風(fēng)險評估與減輕策略（REMS）”的框架，但未來(lái)需進(jìn)一步公開(kāi)事件調查細節（如CMV感染與肝衰竭的因果關(guān)系），以增強透明度。
結語(yǔ)：療效與安全的永恒博弈
基因療法被譽(yù)為“一次性治愈”的希望，但ELEVIDYS事件再次警示：技術(shù)突破需以嚴謹的風(fēng)險管理為基石。對于依賴(lài)加速審批的罕見(jiàn)病療法，如何在早期證據與真實(shí)世界安全性之間取得平衡，將是行業(yè)未來(lái)十年的核心命題。
對患者而言，這一事件并非否定基因療法的價(jià)值，而是強調知情選擇的重要性——在擁抱創(chuàng )新治療的同時(shí)，需充分理解潛在風(fēng)險，并在專(zhuān)業(yè)醫療團隊的監測下推進(jìn)治療進(jìn)程。
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