近日，維亞臻宣布其VSA001針對中國家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）的3期臨床試驗（CTR20231418/NCT05902598）取得積極頂線(xiàn)數據，達到主要療效終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。
該試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心3期臨床試驗，試驗中37名FCS患者隨機接受每3個(gè)月一次，持續12個(gè)月的VSA001 25mg、50mg或安慰劑皮下注射治療。結果顯示：（1）與安慰劑組相比，第10個(gè)月接受25 mg和50 mg VSA001治療FCS患者的空腹血清甘油三酯水平相較于基線(xiàn)的降幅分別達到86%和89%，達到研究主要終點(diǎn)；（2）第12個(gè)月接受25mg和50mg VSA001治療FCS患者的空腹血清甘油三酯水平相較于基線(xiàn)的降幅分別達到72%和79%；（3）第10個(gè)月接受25 mg和50 mg VSA001治療的FCS患者血清載脂蛋白C3(APOC3)中位值相較于基線(xiàn)降低幅度分別達到93%和92%；(4)第10個(gè)月，VSA001 25mg 治療組中90%的FCS患者空腹血清甘油三酯水平降至500 mg/dL以下；（5）VSA001安全性良好，VSA001治療組和安慰劑組經(jīng)歷治療相關(guān)不良事件(TEAEs)的患者例數相似，且VSA001治療組中嚴重不良事件的發(fā)生率低于安慰劑組。
FCS是一種嚴重的罕見(jiàn)遺傳疾病，通常由多種單基因（例如LPL、GPIHBP1、APOC2、APOA5或LMF1）的功能缺失突變或復合/雙重雜合突變引起。該病通常導致空腹TG水平極度升高（880 mg/dL以上），而嚴重TG升高可導致多種臨床疾病及嚴重并發(fā)癥，如急性胰腺炎、動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、肥胖、肝脂肪變性和慢性腎病等。目前，FCS治療選擇有限。
VSA001（ARO-APOC3，Plozasiran，普樂(lè )司蘭）是Arrowhead Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的一種同類(lèi)首 創(chuàng )RNA干擾（RNAi）療法，旨在減少載脂蛋白C-III（APOC3）的產(chǎn)生。APOC3是富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）的組成部分，也是甘油三酯代謝的關(guān)鍵調節因子，其通過(guò)抑制脂蛋白脂酶對TRLs的分解以及肝臟中肝臟受體對TRLs殘余物的攝取，導致血液中的甘油三酯水平升高。VSA001通過(guò)降低APOC3水平，減少甘油三酯并將脂質(zhì)調節到正常水平。
2022年4月，維梧資本與Arrowhead Pharmaceuticals合資成立維亞臻，Arrowhead Pharmaceuticals將包括VSA001在內的4款RNAi療法的中國開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益授予維亞臻。
針對FCS，VSA001曾被FDA授予突破性療法、孤兒藥和快速通道認定，被EMA授予孤兒藥認定。在國內，VSA001被CDE授予突破性療法和優(yōu)先審評認定。目前，VSA001治療FCS的上市申請正在美國和國內接受審查，其中在美國的PDUFA日期為2025年11月18日。此次VSA001治療中國FCS患者3期臨床試驗的成功將為其在國內獲批上市再添新證據。
除了FCS，VSA001還有望用于治療嚴重高甘油三酯血癥（SHTG）和混合性高脂血癥等疾病。已公布的臨床試驗結果顯示：VSA001可減少SHTG、混合性高脂血癥患者的甘油三酯和多種致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白。目前，VSA001治療SHTG的3期臨床試驗正在進(jìn)行中。
維亞臻其他在研管線(xiàn)
除了VSA001，維亞臻還有兩款在研藥物，即VSA003和VSA006。其中VSA003是一款靶向ANGPTL3的創(chuàng )新小干擾RNA（siRNA）藥物，其通過(guò)LDLR非依賴(lài)性和依賴(lài)性雙重降脂機制，有效降低純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者LDL-C水平。2024年1月，VSA003被CDE授予針對HoFH的突破性療法資格。目前，VSA003治療中國青少年和成人HoFH的3期臨床試驗正在進(jìn)行中。若順利，VSA003有望成為全球首個(gè)獲批針對ANGPTL3靶點(diǎn)的小核酸藥物。
VSA006是一款靶向肝細胞內羥基類(lèi)固醇17-β脫氫酶13（HSD17β13）的siRNA藥物。全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，HSD17β13的功能缺失基因突變可降低非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者從肝炎進(jìn)展為肝纖維化或肝癌的風(fēng)險。已完成的臨床研究結果顯示：VSA006可顯著(zhù)降低肝臟HSD17β13 mRNA和蛋白水平，同時(shí)有效降低患者丙氨酸轉氨酶（ALT）水平。而且，VSA006治療耐受性良好，無(wú)治療相關(guān)嚴重不良事件或停藥。
APOC3靶點(diǎn)進(jìn)展
APOC3，即載脂蛋白C3，是APOC家族中含量最豐富的一類(lèi)，主要在肝細胞中表達。在血液循環(huán)中，APOC3與富含甘油三酯的脂蛋白(TRLs)(由來(lái)自腸道的CM和來(lái)自肝臟的VLDL組成)和HDL結合。而且，還有少量APOC3與LDL結合。而APOC3在這些脂蛋白之間的分布取決于個(gè)體的代謝狀態(tài)，在空腹、餐后以及血漿甘油三酯水平正常和高甘油三酯血癥的受試者中存在差異。
研究發(fā)現，APOC3可通過(guò)抑制脂蛋白脂酶（LPL）活性來(lái)增加血漿甘油三酯水平，并通過(guò)干擾LDLR和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1)對TRLs及其殘余物的清除來(lái)增加甘油三酯和膽固醇水平。TRLs清除率的降低與血漿APOC3水平的升高密切相關(guān)，APOC3可作為降低血脂異常和心血管疾?。–VD）風(fēng)險的新興治療靶點(diǎn)。
據不完全統計，目前全球監管機構批準兩款APOC3靶向藥，即Waylivra（volanesorsen）和Tryngolza（olezarsen）。其中Waylivra是Ionis設計、Akcea和Ionis共同開(kāi)發(fā)的一款靶向APOC3的反義寡核苷酸藥物。2019年5月，該藥獲EC有條件上市許可，作為FCS成年患者控制飲食之外的輔助療法，這些患者患有遺傳性FCS，并且有高風(fēng)險出現胰腺炎并發(fā)癥，對飲食控制和甘油三酯降低治療的反應不良。據悉，2024年Ionis公司Tegsedi®(inotersen，用于治療成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病) 和Waylivra®(volanesorsen)銷(xiāo)售額合計3400萬(wàn)美元，較2023年3500萬(wàn)美元有所下降。
Tryngolza也是Ionis研發(fā)的一款靶向APOC3的反義寡核苷酸，2024年12月被FDA批準作為飲食控制的輔助治療，以降低FCS成人患者的甘油三酯（TG）。
此外，目前全球還有幾款在研APOC3靶向藥，如RBD5044、STP125G。其中RBD5044是一款基于瑞博生物RIBO-GalSTARTM肝靶向技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的針對APOC3的siRNA藥物，其通過(guò)siRNA介導APOC3基因沉默，能夠高效、精準且持久地降低血漿中APOC3蛋白水平。在嚴重高甘油三酯血癥患者中，RBD5044還可能通過(guò)抑制APOC3和降低血漿甘油三酯水平，減少急性胰腺炎復發(fā)。2024年10月，RBD5044獲歐盟批準在高脂血癥患者中開(kāi)展2期臨床試驗。
STP125G 是第二款基于圣諾醫藥專(zhuān)利 GalAhead™ mxRNA 技術(shù)的 siRNA 治療藥物，以APOC3為靶點(diǎn)，用于治療心血管疾病。
總結
作為降低血脂異常和心血管疾?。–VD）風(fēng)險的新興治療靶點(diǎn)，APOC3靶點(diǎn)已有兩款藥物獲批上市，這兩款藥物均由Ionis研發(fā)，被批準用于治療FCS。Arrowhead Pharmaceuticals/維亞臻的VSA001治療FCS的上市申請正在美國和國內接受審查。若順利，VSA001有望成為第三款獲批上市的APOC3靶向藥。此外，我國瑞博生物和圣諾醫藥也積極布局APOC3靶點(diǎn)。
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